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| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 田口 明子 アブストラクト 研究報告書 | 国立長寿医療研究センター研究所 統合神経科学研究部 | グリアインスリンシグナルを介した認知機能調節機構の解明 | 100 |
| アルツハイマー型認知症患者死後脳で、インスリンシグナルの主要調節分子であるインスリン受容体基質1（受容体基質1）の特異的変化が発見され、本分子の認知機能調節への関与が示唆されている。脳あるいは神経細胞における受容体基質1の欠損は中枢神経系に顕著な影響を与えなかったが、アストロサイトにおける当該分子の欠損は、空間認知を有意に低下させた。関連分子経路の解析から、アストロサイト 受容体基質1は、脳のエネルギー源の一種である乳酸のアストロサイト-神経細胞間のエネルギー代謝経路を介した空間認知機能調節に関与し、その際、ミトコンドリアの機能調節に深く関与していることが示された。さらに、加齢に伴う変化に対して、アストロサイトにおけるIGF1受容体欠損による作用と同様に受容体基質1も少なくとも一部は分子の相補的な活性化を介して抗老化様の作用を示す可能性が示された。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 鬼塚 俊明 アブストラクト 研究報告書 | 榊原病院 精神科 臨床研究部 | 統合失調症・双極性障害の前向きASSR研究 ー入院治療前後の比較ー | 100 |
| 本研究の目的は、入院前後の統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、自閉スペクトラム症のＡＳＳＲを調べ、臨床指標との相関を検索することである。統合失調症および自閉スペクトラム症では、同期γ活動および自発γ活動の両面において類似した健常対照者からの偏倚パターンが認められた。一方、気分障害群（双極性障害および大うつ病性障害）では、同期γ活動指標においてのみ偏倚が認められ、自発γ活動指標では明確な異常は観察されなかった。また、別サンプルではＰＬＦが健常者に比べ、ＡＳＤにおいて有意に低下していた。症状と位相同期性の関連では、対人的働きかけの質において位相同期性と有意な負の相関を認めた（ｒ＝－０．５３９，ｐ＝０．０３１）。本研究は、ＡＳＳＲが統合失調症およびＡＳＤに共通する神経生理学的特性を捉え得る一方で、大うつ病性障害や双極性障害とは異なる病態基盤を反映する可能性を示した。 | |||
| 小松 浩 アブストラクト 研究報告書 | 東北大学病院 精神科 | 統合失調症と緑内障における網膜菲薄化・血管病態機序の異同解明を通した診療技術開発 | 100 |
| 近年、統合失調症において光干渉断層計（OCT）を用いた網膜解析研究が進展しているが、網膜血管変化については一貫した見解が得られていない。本研究では、OCT／OCT angiography（OCTA）を用いて統合失調症患者の網膜構造および血管密度を評価した。統合失調症患者23名と健常対照16名（計77眼）を対象に解析した結果、年齢・性別・BMIを調整後、統合失調症患者では複数の黄斑領域において網膜表在血管密度（SVD）の有意な増加を認め、SVDは認知機能指標と負の相関を示した。今後は緑内障患者との比較を通じて、網膜血管・構造変化の共通点と相違点を明らかにする予定である。これらの結果は、統合失調症における網膜微小血管変化が病態機序を反映する生物学的指標となり得る可能性を示唆する。 | |||
| 宮田 淳 アブストラクト 研究報告書 | 愛知医科大学医学部 精神科学講座 | MRIと脳波による統合失調症の異常サリエンスとE/Iバランスの病態関連の解明 | 100 |
| 統合失調症では中脳－線条体のドーパミン過剰により、刺激に過剰なサリエンスが帰属され、妄想や幻覚が形成されると考えられている（異常サリエンス仮説）。一方、脳波におけるガンマ振動は、興奮性ニューロンと抑制性ニューロンの間の興奮・抑制バランス（E/Iバランス）により起こると考えられ、統合失調症では興奮性ニューロンの樹状突起密度の減少によりE/Iバランスが興奮に傾くと考えられているが、両者の関連は不明である。本研究では安静時fMRI、拡散 MRI、および脳波を組み合わせることでこれを明らかにすることを目的とした。愛知医科大学病院で初めての研究用のMRI撮像および脳波の準備を進めつつ、既存のデータを用いて中脳ー線条体における異常サリエンスの局在性を明らかにした。この結果と本研究の継続により、異常サリエンスのバイオマーカーシーズを脳波に落とし込み、臨床応用可能性を高めることが期待できる。 | |||
| 渡部 雄一郎 アブストラクト 研究報告書 | 新潟大学医歯学総合病院 魚沼地域医療教育センター 精神科 | 統合失調症の発症に大きな効果をもつデノボ変異の同定 | 100 |
| デノボ生殖細胞系列変異は統合失調症の発症に大きな効果をもつことが示されているが、デノボ体細胞変異の寄与は未だ解明されていない。統合失調症患者・両親67家系の患者73人には高深度（460×）、両親134人には通常深度（116×）の全エクソームシーケンスを実施した。サンガーシーケンスおよび超高深度標的アンプリコンシーケンス（71,375×）により、稀な非同義デノボ生殖細胞系列変異62個および体細胞変異98個が検証された。生殖細胞系列変異および体細胞変異の遺伝子オントロジー解析では、それぞれ1個（外部刺激に対する反応の調節）および9個（アクチンフィラメントやアクチン細胞骨格など）のタームが名目上有意（P < 0.01）であった。デノボ生殖細胞系列変異のみならずデノボ体細胞変異も統合失調症の発症リスクに寄与している可能性が示唆された。 | |||
| 相澤 秀紀 アブストラクト 研究報告書 | 広島大学医系科学研究科 神経生物学 | 手綱核の神経炎症によるうつ病の病態理解へ向けた臨床前研究 | 100 |
| うつ病では手綱核の血流上昇やストレスへの応答異常がみられる事から、手綱核はうつ病の責任病巣として近年急激に注目を集めている。本研究では、手綱核の病的活性化に至る機構をマウスを用いて検討した。研究の結果、手綱核を活性化させたマウスでは、自発行動が一時的に減弱し、行動量の低下を示していた。このようなマウスの手綱核を調べると、対照群と比較して、炎症性マーカー遺伝子の発現上昇が観察され、神経活動の持続的活性化により神経炎症反応が誘導されていた。また、スライス標本を用いたin vitroの実験結果により、LPSによる急性の神経炎症は、手綱核神経細胞の活動性上昇を引き起こすことが明らかとなった。本研究で示された手綱核における神経細胞−グリア細胞の双方向における作用は、一時的な神経活動上昇が、グリア細胞の活性化を介して増幅し、慢性的な神経活動上昇に至る可能性を示唆するものである。 | |||
| 岩田 仲生 アブストラクト 研究報告書 | 藤田医科大学医学部 精神神経科学講座 | 双極性障害と非精神疾患や検査値に関する形質との遺伝的相関の検証 | 100 |
| 本研究では、双極症と多数の非精神疾患および臨床検査値形質との遺伝的相関を明らかにすることを目的とした。日本人双極性障害GWASと、日本人の非精神疾患および臨床検査値のGWASデータを用いた既存解析結果を基に、PGCおよびUK Biobankのヨーロッパ人GWASデータとのメタ解析を行った。日本人・ヨーロッパ人で共通して解析可能であった非精神疾患形質および臨床検査値形質28形質についてLDSC解析を実施した。その結果、双極症は総コレステロール、HDL-C、LDL-C、喫煙開始年齢と正の遺伝的相関を示し、肺癌、2型糖尿病、BMIとは負の相関を示した。これらの結果は、双極症と代謝異常症関連形質との間に複雑な遺伝的共有が存在する可能性を示唆し、双極性症の長期予後や個別化医療を考える上で重要な知見を提供する。 | |||
| 西田 圭一郎 アブストラクト 研究報告書 | 大阪医科薬科大学医学部 神経精神医学教室 | EEGマイクロステイト技術を活用した在宅用tDCS療法の開発と検証 | 100 |
| うつ病は前頭前野など感情・認知関連領域の機能異常を伴い、神経ネットワーク活動の動的評価指標として脳波マイクロステート解析が注目されている。本研究では、経頭蓋直流電気刺激（tDCS）がうつ病患者のマイクロステート特性に及ぼす影響を検討した。大うつ病性障害19例に対し、背内側前頭前野または左背外側前頭前野を対象に1 mA・20分間のtDCSを施行し、刺激前後のEEGを解析した。その結果、両刺激条件でmicrostate map Dの持続時間と寄与率が有意に増加し、DLPFC刺激後ではmap D→C遷移量の変化が状態不安変化と有意な相関を示した。tDCSは短時間で前頭ネットワークの動的特性を修飾し、不安関連回路に影響を与える可能性が示唆された。EEGマイクロステート解析は、tDCS効果の客観的モニタリングや在宅治療支援への応用が期待される。 | |||
| 朴 秀賢 アブストラクト 研究報告書 | 熊本大学大学院生命科学研究部 神経精神医学講座 | 海馬アストロサイトにおけるSGK1に着目した電気けいれん療法の作用機序解明 | 100 |
| 本研究は、うつ病治療として高い即効性を示す電気けいれん療法（ECT）の作用機序における海馬アストロサイト内分子SGK1の役割を解明することを目的とした。うつ病病態や抗うつ効果にはアストロサイトと海馬神経新生が重要であり、先行研究からSGK1がECTによる症状改善に関与する候補分子として同定されている。本研究では、アストロサイト特異的にSGK1を操作するin vivo実験系の構築を試みたが、GFAPプロモーターを用いたAAVベクターでは十分な細胞選択性を得られなかった。今後は他のプロモーターやCre-LoxP系の導入が必要と考えられる。SGK1経路の解明は、ECTに代わる新規即効性抗うつ薬開発につながる可能性があり、臨床的意義は大きい。 | |||
| 森 大輔 アブストラクト 研究報告書 | 名古屋大学 脳とこころの研究センター | PCDH15欠失双極症モデルマウスにおけるLY354740の薬効評価 | 100 |
| 双極症のリスクバリアントであるPCDH15欠失は、マウスにおいて消灯直後の過活動および体温日内変動の増大を引き起こすことが知られている。本研究では、Pcdh15欠失マウスを用い、AMPA受容体（AMPAR）関連機構に着目した薬理学的介入を行った。その結果、AMPAR作動薬は一過性の効果にとどまった一方、AMPAR拮抗薬ペランパネルは過活動および体温変動を安定して改善した。これらの知見は、Pcdh15欠失モデルにおける病態がAMPAR機能低下そのものではなく、皮質神経回路の過剰興奮制御不全に起因する可能性を示唆しており、既存薬の新規適応や精神疾患の病態理解に貢献するものと考えられる。 | |||
| 麻生 悌二郎 アブストラクト 研究報告書 | 高知大学教育研究部 医療学系 基礎医学部門 遺伝子機能解析学講座 | 抗アルツハイマー病因子BRI2/BRI3の機能活性化の認知症創薬への応用 | 100 |
| アルツハイマー病に対する根本治療薬の開発を目指して、中分子化合物（55,295サンプル）のライブラリーを対象にNRBP1とBRI2間の相互作用を特異的に阻害する化合物のハイスループットスクリーニング（HTS）を実施した。同定した13個のヒット化合物について培養細胞を用いた三次/高次評価を行った結果、類縁関係にある2つの化合物が濃度依存的なBRI2ユビキチン化の抑制、細胞内在性BRI2の増加及びAβ凝集の抑制を誘導したが、両化合物ともAβ産生は抑制できないことが判明した。両化合物がNRBP1-BRI2間結合は阻害するが、BRI2-APP間結合は阻害しないことから、（1）両化合物がBRI2と直接結合してBRI2に立体構造の変化を誘起すること、（2）当該立体構造変化によりBRI2のAPPへの結合性が変化し、β-及びγ-セクレターゼのAPPへの結合部位をマスクできなくなる可能性、が考えられた。 | |||
| 倉重 毅志 アブストラクト 研究報告書 | 呉医療センター・中国がんセンター 臨床研究部 | FTLD-TDPの生前病理診断法の開発 | 100 |
| FTLD-TDPは生前に病理サブタイプを確定し難いため，治療開発の障壁となっている．本研究では末梢組織でのTDP-43病理を指標にバイオマーカー導出を目指した．ALS剖検11例/非ALS12例でpTDP-43陽性筋内神経束割合が舌下神経核・腰髄前角の残存細胞数等と相関し中枢病理を反映し，さらにALS剖検6例では皮膚（真皮～皮下脂肪）神経束内軸索にpTDP-43を全例で認め，非ALSでは陰性であった．さらに，FTLD-TDP剖検3例でも約6割の神経束が陽性で，生検例でもALS/FTD発症例でも確認した．今後は対照疾患での特異性，病期別感度，判定閾値の標準化，PLA等による定量化が課題であるが，FTLD-TDPの生検病理診断には重要な一歩を達成したと考えている． | |||
| 田中 良法 アブストラクト 研究報告書 | 岡山理科大学獣医学部 獣医学科 生化学講座 | 新規オートファジー促進薬物によるFTLD-TDP療法の開発 | 100 |
| プログラニュリン（PGRN）遺伝子のハプロ不全は、核タンパク質TDP-43の細胞質内蓄積を特徴とする前頭側頭葉変性症の原因となる。本研究では、我々が見出したオートファジー促進薬物アベマシクリブ(Abe)がPGRN産生低下に伴うオートファジー障害を回復し、病理形成を抑制できるか検討した。培養細胞では、PGRNは濃度依存的にオートファジーを促進し、病的なTDP-43蓄積を抑制した。AbeはPGRN産生低下によって生じるオートファジー障害を回復し、病的なTDP-43蓄積を抑制した。老齢のPGRN欠損マウスにおいても、Abeの経口投与によってオートリソソーム形成が促進し、TDP-43の細胞質内蓄積が抑制されることが示唆された。さらには、ミクログリアの活性化に伴う形態的な変化も抑制された。Abeがオートファジーの促進によりPGRN欠損に伴う病理の改善に寄与する可能性が示唆された。 | |||
| 木村 大樹 アブストラクト 研究報告書 | 名古屋大学大学院医学系研究科 精神医学分野 | ポリジェニックリスクスコアを活用した自閉スペクトラム症臨床表現型予測法の開発 | 100 |
| 自閉スペクトラム症（ASD）は遺伝率が高く、病態解明にはRare variants と Common variants の統合的理解が重要である。本研究では、国内最大規模のASDコホートから得られたGWASデータおよびExomeデータを用いて、遺伝的要因と臨床症状の関連を総合的に解析した。まず、ASD患者約1000名と健常者約10000名のGenotypingデータに対して品質管理およびimputationを実施し、GWAS を行ったが、統計学的有意なASD関連座位は同定されなかった。次に、PGC-ASD GWASを基にPRScsxを用いてASD-PRS を算出し、臨床表現型との関連を検討したが、現段階では明確な関連は得られていない。一方、ASD450名のExome解析から、ASDに強い影響を及ぼしうるRare variants を抽出した。今後はRare と Common variants の統合解析を進め、PRS による予測精度向上や、遺伝的背景に基づく臨床症状の層別化を目指す。これにより、ASD の個別化医療や治療選択支援への応用が期待される。 | |||
| 桑子 賢一郎 アブストラクト 研究報告書 | 島根大学医学部 神経・筋肉生理学講座 | 核から迫る自閉スペクトラム症の新展開 | 100 |
| 自閉スペクトラム症（ASD）は社会性障害を主徴とする神経発達症であり、シナプス機能異常が主因とされてきたが未だに有効な治療法は確立されていない。本研究では、神経活動制御に必須の軸索起始部（AIS）と、核と細胞骨格をつなぐ核膜LINC複合体に焦点を当て、その連関による新たな発症機構の解明を目指した。LINC機能阻害マウスおよびASD由来Nesprin1（LINC複合体構成分子）変異マウスを解析した結果、大脳皮質ニューロンにおいてAISの短縮、神経活動の低下、さらには樹状突起スパイン密度の減少が認められた。加えて、Nesprin1変異マウスでは疾患様の行動異常が観察された。これらのことから、脳発達期における「LINC複合体によるAIS制御」の機能不全が神経活動低下とシナプス形成異常を介してASD発症に関与する可能性が示唆された。本研究成果は、ASDの新たな治療戦略の開発につながると期待される。 | |||
| 仲地 ゆたか アブストラクト 研究報告書 | 熊本大学大学院生命科学研究部 分子脳科学講座 | 自閉症モデルマウスRNA-seqデータを用いた転移因子L1の大規模発現解析 | 100 |
| 自閉症スペクトラム (ASD) など精神疾患では遺伝要因の強い関与が示唆されるものの，近年のゲノムワイドな遺伝解析だけでは十分に遺伝要因を説明できない．近年ゲノム中で多くの領域を占めるレトロトランスポゾンLINE-1 (L1) による精神疾患の病因や病態への関与が注目されている．我々はRNA-seqデータから全長が保存された転移可能なL1 (rc-L1) の発現が同定可能なMORE-RNAseq (Mobile-Element Originated Reads Enrichment RNA sequencing) 法によりASDモデルマウスの脳由来RNA-seqデータを収集し解析したところ，複数のASD関連遺伝子変異マウスにてL1の発現変化が同定され，特定座位のL1の発現変化も共通してみられたことから，ASD病態におけるL1の関与が示唆された | |||
| 松﨑 秀夫 アブストラクト 研究報告書 | 福井大学子どものこころの発達研究センター 脳機能発達研究部門 | 自閉スペクトラム症児童を対象とする5-ALAリン酸塩経口投与効果の検証 | 100 |
| ASDには生物学的根拠のある治療法がなく、申請者らは酸化ストレス異常に着目して5-ALAの効果を検討してきた。成人ASDでは5-ALAが常同行動を軽減する結果を得たが、児童への効果は不明であった。本研究ではASD児童43名を対象に、5-ALAリン酸塩1C/日の12週間投与によるプラセボ対照二重盲検試験を実施し、投与前後の心理検査（ABC-J、ADOS-2等）指標でASDの症候への効果を評価した。主要評価項目では、ABC-J常同行動スコアの変化に群間差はなく、副次的評価項目も有意差を示さなかった。安全性については有害事象は認められず問題なかった。一方、副次的評価項目のうちADOS-2の常同行動指標では5-ALA群により大きな改善傾向がみられ、今後の例数増加により有効性が示される可能性がある。小児に対する5-ALAの安全性は確認され、将来的な治験への基盤となり得る。 | |||
| 渡邉 惠 アブストラクト 研究報告書 | 国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 微細構造研究部 | マーモセットモデルを用いる自閉症の脳分子病態予測法の開発 | 100 |
| 自閉スペクトラム症（ASD）の脳ではさまざまな遺伝子発現変化が知られているが、脳の分子病態は容易に知ることができないため、血液バイオマーカーがあれば有用である。胎生期バルプロ酸曝露を用いるASDモデルマーモセットの大脳皮質トランスクリプトームは、ヒトASDと高い相関を示すことが知られている。本研究ではASDモデルマーモセットの血球細胞由来DNAのメチローム解析をRRBS法を用いて行った。その結果、約190個の差次的メチル化サイトがみつかった。これらのサイトを持つ遺伝子には、細胞接着・構造制御、転写制御・シグナル伝達、神経発生・シナプス機能等に関与するものが含まれ、ASDとの関連が示唆されている遺伝子も複数あった。本研究の成果は、将来の血液バイオマーカーに基づく診断に発展できる可能性がある。 | |||
| 大橋 俊孝 アブストラクト 研究報告書 | 岡山大学学術研究院医歯薬学域 分子医化学分野 | バイオインフォマティクスによって導き出された神経性やせ症治療候補薬治療効果の検証 | 100 |
| 神経性食欲不振症（AN）は、極端な食事制限、体重増加への恐怖、臓器不全や脳萎縮による高い死亡率が特徴の重篤な精神疾患である。AN患者は複雑なセロトニン作動性調節異常を示すが、CTBP2、セロトニンシグナル伝達、PNN可塑性、およびANに特徴的な過活動性との間の分子間相互作用はほとんど解明されていない。 本研究では、主にラットセロトニン作動性細胞RN46A-B14を用いて、CTBP2のノックダウンまたはCTBP2の下流標的ERBB4阻害剤（Ibrutinib）処理によるセロトニン代謝酵素発現やPNN成分の遺伝子発現を解析した。 本研究によりCTBP2-ERBB4軸は下流経路（mTORおよびYAP/TAZ）を利用してセロトニン神経シグナル伝達を調節することが明らかにされた。これらは、代謝感知とセロトニン恒常性をつなぐ重要な多点調節メカニズムを示唆しており、さらなる詳細なメカニズムの解明が望まれる。 | |||
| 久保田 学 アブストラクト 研究報告書 | 京都大学大学院医学研究科 脳病態生理学講座（精神医学） | 手綱核およびその結合性に着目した統合失調症と自閉スペクトラム症の病態解明 | 100 |
| 【背景・目的】 手綱核は報酬系などを制御し、統合失調症（SCZ）・自閉スペクトラム症（ASD）の病態に関与が示唆される。本研究は、AIを用いた高精度手綱核自動分割（3T MRI）と7T MRSによる代謝物定量を用い、両疾患における手綱核の構造・機能的役割を検討した。 【結果】 SCZ群・ASD群ともに、手綱核の相対体積はControl群との有意差を認めず、全群で左側優位の体積が確認された。一方、ASD群では視床と右側頭頭頂接合部において、興奮性物質のマーカーであるグルタミン（Gln）量がControl群より有意に高値を示し、感覚特性と負の相関を示した。 【結論】 手綱核自体に明確な構造変化はみられなかったが、ASDではGln代謝異常が特性に関与することが示唆された。これは、手綱核を起点とするネットワークへの機能的アプローチの有効性を示唆する。 | |||
| 戸田 裕之 アブストラクト 研究報告書 | 防衛医科大学校 精神科学講座 | 交通外傷後のPTSD発症の遺伝環境相互作用に関する研究 | 100 |
| 交通外傷後のPTSD発症の個人差を説明する遺伝環境相互作用を明らかにするため、救命救急センター入院の交通外傷患者を対象に多施設前向き観察研究を実施した（研究は継続中）。入院時にK6、IES-R、ACEs/ELS、ライフイベント、外傷重症度を評価し、血液から取得したDNAを用いてpolygenic risk score（PRS）およびHPA系関連遺伝子のDNAメチル化を解析、fMRIを受傷直後と2か月後に撮像し、CAPS-5等で12か月まで追跡した。中間解析77例では欠測が多いが、入院時K6≥5は44.3%、IES-R≥24は31.4%、6か月後K6≥5は28.6%、12か月後30.6%で遷延例が認められた。DNAは全例、脳画像は一部取得済みで、研究を継続してサンプル数拡大と追跡率改善を進め統合解析を行う。最終的に予測モデルを構築し、高リスク者の早期同定と予防的介入に資する基盤を整備する。 | |||
| 秀瀨 真輔 アブストラクト 研究報告書 | 帝京大学医学部 精神神経科学講座 | 主要な精神疾患患者の脳脊髄液におけるニューロマーカーのプロテオミクス探索 | 100 |
| Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ Ａｓｓａｙ法で脳脊髄液中ニューロマーカーとなり得る分子群を測定した。対象は統合失調症患者９７名と健常対照者７１名であった。脳脊髄液中ＣＤＨ３、ＦｃＲＬ２、ＧＺＭＡ、ＮＡＡＡ、ＰＬＸＮＢ１、ｓＦＲＰ－３値は統合失調症患者で健常対照者と比べて有意に低かった。脳脊髄液中ＢＣＡＮ、β－ＮＧＦ、ＣＰＡ２、ＣＰＭ、ＣＤ２００、ＤＤＲ１、ＧＤＦ－８、ＭＡＮＦ、ＭＤＧＡ１、ＮＡＡＡ、ＮＥＰ、ＮＲＰ２、Ｎｒ－ＣＡＭ、Ｎ－Ｃｄａｓｅ、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＰＤＧＦ－Ｒ－α、ＰＬＸＮＢ３、ＲＧＭＡ、ＲＯＢＯ２、ＳＰＯＣＫ１、ＴＨＹ１、ＷＦＩＫＫＮ１値は統合失調症患者のＰＡＮＳＳ陽性スコアと有意に正に相関し、脳脊髄液中ＰＲＴＧ値はＰＡＮＳＳ陰性スコアおよび総合精神病理スコアと有意に負に相関した。これらの分子群が統合失調症の特性マーカーおよび状態マーカーとして示唆された。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 大石 康博 アブストラクト 研究報告書 | 理化学研究所脳神経科学研究センター 触知覚生理研究チーム | トップダウン入力に起因する幻覚の神経機序と病態生理の解明 | 100 |
| 知覚は感覚入力と高次脳からのトップダウン（TD）入力の統合で成立し、その過剰な亢進は幻覚を生むと考えられるが、ヒトではTD回路を因果的に操作しにくい。そこでマウス体性感覚検出課題（合図に基づく遅延検出課題：CG-DDT）を確立し、S1と二次運動野M2の活動記録とM2→S1投射の光遺伝学的操作を行った。S1では後期応答、M2では遅延／持続発火が知覚と相関した。さらに刺激なしでもM2→S1軸索の光活性化で知覚報告（幻覚様知覚）が誘発され、S1局所のAMPA受容体遮断で消失した。TD回路が知覚成立と幻覚生成の双方に関与することを示し、疾患モデルでの幻覚機序解明と薬効評価基盤を提供する。 | |||
| 清田 正紘 アブストラクト 研究報告書 | 東京大学医学部附属病院 精神神経科 | 脳構造に基づく統合失調症の疾患特異的ディメンションの同定 | 100 |
| 本研究は、統合失調症の病態異質性を検討するため、従来のサブタイプ分類に代わり、健常群と患者群の分布差に基づく次元的アプローチを用いた。健常者3251名、統合失調症患者577名の大規模構造MRIデータを用い、FreeSurferにより皮質下構造体積を算出し、年齢・性別・頭蓋内容積などの影響を統計的に除去した。健常群と患者群の平均および共分散の群間差を同時に反映する疾患関連軸を一般化固有値問題として抽出した結果、皮質下核体積減少と基底核体積増加に対応する2つの独立した基底が同定された。両次元の得点はいずれも患者群で高値を示したが、健常群との分布の重複は大きく、2つの次元で独立に広がっていた。これらの結果から、従来亜群として報告されてきた脳構造特徴は排他的ではなく、健常変動の延長線上に存在する複数の病態ディメンションとして同一患者内に共存しうる可能性が示唆された。 | |||
| 田村 俊介 アブストラクト 研究報告書 | 宮崎大学医学部 臨床神経科学講座 精神医学分野 | 多角的な脳波特徴に基づく統合失調症の疾患サブタイプ分類 | 100 |
| 本研究では, 統合失調症及び健常者の大規模サンプル脳波データから多数の脳波特徴量を計算し, その結果に基づいて統合失調症患者の層別化を行うことを目的とした。さらに, 精神病発症リスク状態の患者で縦断的に計測された脳波データの解析を行い, 精神病発症リスク状態の患者の脳波が統合失調症者の脳波データで特定されたどのサブタイプに近い脳波を示すのかを調べた。解析の結果, 様々な脳波異常を示す統合失調症のサブタイプが特定されるとともに, 各サブタイプと陽性・陰性症状, 認知機能障害との関連はサブタイプ解析に使用する脳波特徴に応じて異なることが明らかになり, 多数の脳波特徴に基づくサブタイプ分類が異種性の高い統合失調症の病態解明において有用なアプローチであることが示された。また, サブタイプベースの脳波解析を精神病発症リスク状態の患者に適用することで, 早期介入による脳波異常の改善効果を確かめることが出来た。 | |||
| 中野 将希 アブストラクト 研究報告書 | 滋賀医科大学神経難病研究センター 基礎研究ユニット 分子神経病理学部門 | 加齢変容がもたらすアルツハイマー病分子病態の解明 | 100 |
| アルツハイマー病（AD）の分子病態であるアミロイドβ（Aβ）蓄積を抑制する新規戦略の確立を目的として、老化に伴う全身循環因子と脳内分子の探索と機能解析を実施した。脳Aβ蓄積を示すAPPノックイン次世代型ADモデルマウスと月齢の異なる野生型マウスとの並体結合を行った結果、若齢野生型マウスとの並体結合で脳Aβ蓄積は抑制され、老齢野生型マウスとの並体結合で促進された。RNA-seq解析により脳Aβ量と有意に相関する分子を抽出し、10分子に絞り込み機能解析を実施したところ、5分子が脳Aβ蓄積制御に関与していた。特にアストロサイトに発現する分子Qは、トランスジェニックマウスとノックアウトマウスでも脳Aβ蓄積に影響し、Aβクリアランス促進に寄与することが示唆された。さらに、全身循環因子の同定に向け血清プロテオーム解析を進めており、個体老化に基づく新たなAD予防的治療標的の探索に繋がる可能性がある。 | |||
| 七浦 仁紀 アブストラクト 研究報告書 | 奈良県立医科大学 脳神経内科 | 遺伝性精神疾患の治療基盤開発にむけた神経変性機構の解析 | 100 |
| 前頭側頭型認知症(FTD)/筋萎縮性側索硬化症(ALS) 等の精神神経疾患では、低複雑性（low-complexity : LC）ドメインを持つRNA結合タンパク質の相分離異常が病的なアミロイド様線維形成に重要であることが示唆されている。本研究は相分離を制御する因子および破綻要因に着目し、病態解明を目指すことを目的とした。FTD/ALS関連タンパク質であるFUS、TDP-43、hnRNPA2のLCドメインを用いた生化学的評価により、疾患関連変異が相分離性を変化させることを確認した。また相分離制御因子について新たな知見を得た。本研究で得られた相分離異常とその制御に関する知見は、FTD/ALSをはじめとする認知症・精神神経疾患の病態解明および治療法開発への基盤となることが期待される。 | |||
| 國村 和史 アブストラクト 研究報告書 | 九州大学生体防御医学研究所 個体機能制御学部門 免疫遺伝学分野 | マルチオミクス手法を駆使した母胎環境起因性ADHDの発症機構の解明 | 100 |
| 母胎をとりまく環境因子と神経発達症の関連を示す疫学報告が増えているが、各要因が子の脳発達にどのようにして影響を与えるかは未だブラックボックスである。最近私は、遺伝子変異に依存せず、母体アレルギー発症時に引き起こされる母胎環境変化のみで発症するADHDマウスモデルを独自に確立した。そこで本マウスを用いて妊娠期から成獣期まで時間軸に沿ったマルチオミクス解析を行うことで、ADHD発症に繋がる鍵分子の探索・同定に挑んだ。その結果、ADHDを招きうる新たな分子経路と責任細胞を同定することに成功した。本経路について今後さらなる検証を進めていくことで、将来的に母胎環境に起因するADHDの発症を予見、または未然に防ぐための先制医療戦略が構築できる可能性がある。 | |||
| 六本木 麗子 アブストラクト 研究報告書 | 群馬大学大学院医学系研究科 薬理学講座 | AIを駆使したシナプス微細形態の解析；自閉スペクトラム症病態解明への挑戦 | 100 |
| 自閉スペクトラム症（ASD）の病態にはシナプス形成・維持の異常が関与すると考えられるが、従来の蛍光顕微鏡ではシナプス微細構造の異常の検出に限界があった。本研究では超解像蛍光顕微鏡である3D STEDを用いてASDモデルマウスのASD責任脳領域を観察した。得られた超解像画像データのAIによるハイスループット解析を行った。その結果、約8000個のシナプスの解析から興奮性シナプスの数や大きさなどの複数指標でASDモデル特異的な形態変化を見いだした。さらに、より高分解能でASDモデルマウスのシナプスを観察する目的で、3D STEDと膨張顕微鏡法を組み合わせた約8 nmの空間分解能の3D ExSTED法を開発した。これらの成果はASD発症の原因となるシナプス形態異常の同定と根本的病態解明、治療戦略構築に寄与すると期待される。また、早期診断や個別化治療をめざすバイオマーカー探索の基盤ともなりうる。 | |||
| 奥村 啓樹 アブストラクト 研究報告書 | 名古屋大学医学部附属病院 薬剤部 | 脳オルガノイド技術により挑む精神疾患小脳病態の解明 | 100 |
| 精神疾患横断的リスクバリアントであるASTN2欠失は、小脳に高発現することが知られている。本研究では、ASTN2欠失および精神疾患との関連が示唆される小脳に着目し、ヒトiPS細胞由来小脳オルガノイドを用いて分子・細胞機序の解析を行った。ASTN2欠失iPS細胞から小脳オルガノイドを誘導し、形態解析およびscRNA-seq解析を実施した。ASTN2欠失群ではオルガノイドサイズ低下と放射状グリアの有意な減少が認められ、放射状グリアにおいて細胞周期およびATP依存的DNA活性関連遺伝子への発現低下の集積、増殖期細胞およびMKI67陽性率低下が観察された。さらにZNF558発現低下とSPATA18発現増加、ミトコンドリア機能低下を示唆する分子変化が認められた。以上より、ASTN2欠失は放射状グリアの代謝依存的増殖障害を介して小脳発生異常を引き起こし、精神疾患の病態形成に関与する可能性が示唆された。 | |||
| 西谷 直也 アブストラクト 研究報告書 | 金沢大学医薬保健研究域薬学系 薬理学研究室 | 外側中隔に着目した行動嗜癖の病態メカニズム解明 | 100 |
| 行動嗜癖は社会問題であるが、治療法は未確立である。本研究では、マウスの執拗なランニングホイール（RW）回転行動を指標としたオペラントRW課題を行動嗜癖の評価系として用い、報酬情報処理の中心である側坐核（NAc）へ投射するドパミン神経を制御すると考えられる外側中隔（LS）に着目した解析を行った。ファイバーフォトメトリーによるLS神経活動計測より、課題中のLS活動が欲求行動（鼻先挿入）直前に一過性に上昇し、報酬消費行動（RW走行）で低下する動態が観察された。また、薬理学的検討から、5-HT2A受容体阻害薬の全身投与は欲求行動を低下させ、行動嗜癖モデルにおける嗜癖形成を抑制する傾向にあった。これらの結果から、LS神経活動が行動嗜癖における欲求発現に重要である可能性、およびLSを含む領域の5-HT2A受容体が新規治療標的となり得る可能性が示唆された。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 大塚 郁夫 アブストラクト 研究報告書 | 神戸大学大学院医学研究科 精神医学分野 | 網羅的ゲノム・エピゲノムデータを用いた若年自殺行動の機序解明とリスクマーカー開発 | 100 |
| アジア最大の自殺/自殺未遂者GWASデータを構築し、国際自殺ゲノムコンソーシアムとの連携により、自殺未遂者も含めた7万例超の自殺行動者を対象としたGWASにまでスケールアップを行った。また白人・アジア人集団における自殺と主要精神疾患の遺伝要因共有度の比較を行った。網羅的エピゲノムデータ由来の生物学的老化指標や、GWASアレイデータ由来の体細胞モザイク頻度算出といった「自殺に関連する後天的なゲノム変化」の検討にも注力した。 自殺行動に関連する複数の関連候補遺伝子領域の同定、自殺行動と他ヒト表現型との遺伝学的近似度の描出、自殺と主要精神疾患の遺伝学的関係性に白人とアジア人の人種差が存在すること、日本人統合失調症患者の集団における日本人自殺PRSの自殺行動予測能の優位性、若年自殺傾性者のエピゲノム年齢の異常老齢化や老化ペース亢進、自殺者体細胞の後天的染色体変化、といった知見を見出した。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 上山 健彦 アブストラクト 研究報告書 | 神戸大学 バイオシグナル機能制御研究部門 分子薬理研究分野 | 常染色体優性感音難聴1型（DFNA1）における難聴と血小板減少症の発症時期と病態の相関性解明及びその臨床応用 | 100 |
| 【背景】DFNA1は非症候群性の進行性感音難聴とされて来たが、巨大血小板減少症を合併する。しかし両者の発症時期は不明である。我々は、独自作製DFNA1疾患モデルマウス及びヒト患者における2つの病態の発症タイミングを調べた。 【方法】マウスにおいて、難聴は2から6ヶ月齢まで聴性脳幹反応（ABR）を用いて、巨大血小板減少症は6及び12ヶ月齢での採血で評価した。更に8人のDFNA1患者（p.R1213X）について、難聴と巨大血小板減少症の経過を探った。 【結果】モデルマウスは、3ヶ月齢以降に有意なABR閾値上昇を認めた。一方、血小板数は6ヶ月齢で有意差を認めず 、12ヶ月齢で有意差に減少した。ヒトでは3症例で巨大血小板減少症に先行して難聴の発症を認めた。 【結語】マウスとヒトいずれでも血小板減少症に先行し難聴が発症した。血小板数は難聴の発症予測因子にはならないが、難聴の進行を評価する指標とは成り得る。 | |||
| 松村 貴由 アブストラクト 研究報告書 | 自治医科大学 分子病態治療研究センター | 血液細胞の老化が心血管疾患を促進する機序の解明 | 100 |
| 本研究は、骨髄細胞の老化が心血管疾患の発症・増悪に及ぼす機序の解明を目的とした。背景として、健常高齢者の約10％にクローン性造血（CHIP）という現象が認められ、心血管疾患のリスクを上昇させることが知られている。通常飼育のマウスでCHIPを再現することは困難なため、外的負荷で骨髄微小環境を改変し老化促進モデルを構築することを目指した。喫煙負荷にて骨髄細胞各系統の変化と造血幹細胞の遺伝子発現変化を確認したが、老化促進モデルとしては改良の余地があり、今後の条件最適化が課題となった。並行して、心臓老化の最終形としての心臓アミロイドーシスに着目してヒト心筋生検の網羅的遺伝子解析を行い、予備検討の段階ながら心アミロイドーシスに特異的な候補遺伝子の検出に成功した。一部はマクロファージの老化による機能低下と関連していると考えている。今後も解析を続け、治療標的の同定を目指したい。 | |||
| 森下 英理子 アブストラクト 研究報告書 | 金沢大学医薬保健研究域保健学系 病態検査学 | リン脂質膜上における血液凝固因子の複合体形成過程の動的解析 | 100 |
| 本研究では、高速原子間力顕微鏡（HS-AFM）を用いてプロトロンビン（PT）のリン脂質（PL）膜への結合過程を1分子レベルで可視化し、PT Nijmegen（p.Glu50Lys）およびPT Shanghai（p.Glu72Gly）の病態を解析した。リコンビナントPTを作製し、凝固一段法および再構成系プロトロンビナーゼ活性試験により活性を評価したところ、両変異型は野生型に比べ著しく低下していた。HS-AFM観察では、変異型のPL結合数および結合時間が有意に減少し、PIVKAと同程度に解離しやすい傾向を示した。これらの結果は、Glaドメイン変異による構造不安定化がPL結合能低下と機能障害を引き起こすことを示唆する。異常PT分子の結合動態を世界で初めて直接可視化し、重篤な出血傾向の分子基盤を明らかにした。 | |||
| 安田 大恭 アブストラクト 研究報告書 | 秋田大学大学院医学系研究科 病態制御医学専攻 生体防御学講座 | 生理活性リゾリン脂質によるリンパ管の弁形成機構とリンパ管関連病態の解明 | 100 |
| リンパ管の形成異常はリンパ浮腫や癌の転移、および発毛異常に関わることが知られており、このような病態に対して創薬開発の基盤となる新しいリンパ管形成分子機構の解明が求められている。リゾホスファチジン酸 (LPA) は生体内において様々な機能を有する生理活性脂質である。本研究の目的は、LPAとその受容体がリンパ管形成に果たす役割とその分子機構を明らかにすることであり、遺伝子欠損マウスやリンパ管内皮細胞を用いて解析を進めた。 解析の結果、LPA4/LPA6がGα12/Gα13-ROCK活性化下流でIκBキナーゼ (IKK)-NF-κBの活性化を介してFOXC2の発現を促し、リンパ管の弁形成と維持および胎生期の浮腫や出血の防止に寄与することを明らかにした。生理活性脂質とそのGタンパク質共役型受容体が浮腫の病態に関わること、およびNF-κBシグナルがリンパ管弁形成に必須であることを初めて見出した成果である。 | |||
| 淺田 騰 アブストラクト 研究報告書 | 岡山大学病院 血液腫瘍内科 | 神経メディエーター受容体シグナル刺激による微小環境制御を介した新規白血病治療法の開発 | 100 |
| 白血病は難治性血液悪性腫瘍であり、白血病細胞を支持する骨髄微小環境（白血病ニッチ）の制御が新規治療標的として注目されている。本研究では、アドレナリン受容体α2Aアゴニストであるclonidine（CLD）の白血病抑制作用とその分子機序を検討した。MLL-AF9白血病モデルマウスにCLDを投与したところ、生存期間の有意な延長、白血病細胞数の減少、ならびに正常造血の回復が認められた。一方、in vitroでは白血病細胞への直接的な増殖抑制作用は認められず、ニッチを介した間接的作用が示唆された。骨髄ニッチ細胞の解析により、CLD投与によりNotchシグナル関連遺伝子の発現が低下しており、ニッチ由来Notchシグナル抑制を介した白血病幹細胞制御機構が明らかとなった。本研究は、α2Aアゴニストを用いた白血病ニッチ標的治療の新たな可能性を示すものである。 | |||
| 石山 賢一 アブストラクト 研究報告書 | 京都大学医学部附属病院 血液内科 | 急性リンパ性白血病に対するNK細胞分子の制御に基づく細胞傷害性CD4+T細胞療法の開発研究 | 100 |
| 白血病における細胞傷害性CD4+T細胞のエクフェター機能を検証する。本研究で、Bispecific抗体として使用されるblinatumomabはCD8+ T細胞だけでなく、CD4+ T細胞の殺白血病作用を誘導し、CD2-CD58 axisがその分子機構に大きく寄与していることを明らかにした。定常状態ではCD4+T細胞のmemoryおよびterminal effector分画が細胞傷害性顆粒を発現し、殺白血病作用を有していることが分かったが、ex vivo ではterminal effector分画の細胞分裂能はほぼ認めなかった。一方で、blinatumomabはnaïveおよびmemory分画のCD2 upregulationを誘導し、細胞傷害顆粒を含むT細胞を有意に動員することが分かった。以上より、blinatumomabはimmatureなT細胞のCD2-CD58 axisを活性化することによって、細胞傷害顆粒を含んだ殺白血病作用を有するエフェクターT細胞を誘導する可能性が考えられる。 | |||
| 鈴木 教郎 アブストラクト 研究報告書 | 東北大学未来科学技術共同研究センター 酸素代謝制御プロジェクト | HIF-PH阻害薬による鉄代謝制御を介した貧血治療効果の分子機序 | 100 |
| HIF-PH阻害薬は、低酸素誘導性因子HIFを活性化し、赤血球造血因子EPOの産生を促す貧血治療薬である。これまでに、HIF-PH阻害薬がEPO産生に加えて、鉄利用を促進することにより、治療効果を発揮することが示唆されているが、その機序は不明である。また、現在5種類のHIF-PH阻害薬が使用されているが、各薬剤の特性についても理解が進んでいない。本研究では、各種HIF-PH阻害薬の体内動態とHIF標的遺伝子の発現誘導様式について、マウスを用いて解析した。その結果、薬剤固有の動態とEPO遺伝子発現誘導様式に加え、HIF-PH阻害薬には十二指腸での食餌鉄吸収を促進する作用があることを見出した。また、健常者の鉄代謝状態と遺伝子多型についてGWASを実施し、病態下だけでなく、健常時でも鉄代謝と赤血球造血がHIFを介して相互連関していることを明らかにした。 | |||
| 武藤 朋也 アブストラクト 研究報告書 | 国立がん研究センター研究所 | 変異チロシンキナーゼによる相互作用タンパクネットワーク錯乱から紐解く白血病分子基盤 | 100 |
| FLT3-ITD変異はAMLの予後不良因子であり、FLT3阻害薬の限界を補う新規標的が求められている。本研究では、ユビキチンE3リガーゼTRAF6のFLT3-ITD変異下における役割を検討した。CRISPR-Cas9でFLT3-ITDを導入した白血病細胞株にTRAF6を過剰発現させたところ、野生型FLT3株では影響しない一方で、FLT3-ITD変異株では増殖抑制とSTAT3リン酸化低下を認め、TRAF6のがん抑制的機能が示唆された。さらにハイエンド質量分析とAPEX2近接標識法を用いてTRAF6近傍タンパク質の網羅的同定基盤を構築し、FLT3-ITD特異的TRAF6基質の探索を進めている。 | |||
| 吉田 健一 アブストラクト 研究報告書 | 国立がん研究センター研究所 がん進展研究分野 | コホート研究生体試料のゲノム解析によるクローン性造血の病態解明 | 100 |
| クローン性造血とは、造血細胞がクローン性の増殖をきたしている状態であり、年齢とともに頻度が高くなり、血液がんや心血管疾患などの様々な疾患の発症リスクの上昇と関連していることが知られている。本研究では大規模コホート研究で保存されている生体試料を活用した血液検体の遺伝子解析によりクローン性造血の解析を行う。特に、追跡期間中に造血器腫瘍を発症した症例を中心に解析を行い、検出されたクローン性造血および経時的なクローンの変化と造血器腫瘍の発症との関係についても解析する。これらのデータから造血器腫瘍の発症を予測可能なマーカーとなる遺伝子異常を同定する。また、本研究では通常クローン性造血の解析で使用される末梢血DNAだけでなく血中遊離DNA（cfDNA）についても解析を行い、末梢血DNAとcfDNAを用いた高感度なクローン性造血検出法の開発およびクローン性造血の早期検出による造血器腫瘍の予防を目指す。 | |||
| 井上 大地 アブストラクト 研究報告書 | 大阪大学大学院医学系研究科 病理学講座 がん病理学教室 | 抗酸化システム破綻による血液老化機構の解明 | 100 |
| 近年、加齢に伴う造血幹細胞における活性酸素種や過酸化脂質の蓄積が注目されているが、レドックス制御機構が血液細胞の運命制御および加齢性造血に果たす役割は十分に解明されていない。本研究では、高齢者の造血幹細胞における抗酸化タンパク質「セレノプロテイン」の発現低下を見出し、血液老化の根幹に迫る可能性を提示した。特殊翻訳機構を利用したTrsp遺伝子欠失により、全セレノプロテイン群の合成破綻を誘導し、細胞種依存的なセレノプロテインの役割を包括的に解明した。最も重要な発見は、これまで不可逆的とされた加齢性造血が脂質過酸化蓄積を介して外因的に制御可能であることを実証した点である。造血老化は全身性疾患の基盤となるため、本研究で明らかにしたセレノプロテイン合成破綻の制御メカニズムは、多くの加齢性疾患の予防的介入戦略として極めて重要な学術的意義を持つ。 | |||
| 今西 貴之 アブストラクト 研究報告書 | 北里大学医学部医学科 免疫学 | T細胞の老化が加齢関連疾患に及ぼす影響とその分子機序 | 100 |
| 加齢に伴い、様々な老化関連T細胞サブセットの割合が増加することが報告されているが、加齢関連疾患の発症における役割は明らかになっていない。Casp8は、アポトーシスを誘導するとともにRIPK1/RIPK3を介したネクロプトーシスを阻害する分子スイッチとして機能することが知られ、ヒトのCasp8欠損患者では様々な炎症性疾患や免疫不全を遅発性に発症することが報告されている。そこで、T細胞特異的なCasp8欠損（Casp8-tKO）マウスを作製したところ、細胞傷害性CD4T細胞（CD4CTL）の割合が著明に増加し、生後12ヶ月頃から肺の組織傷害や後肢の運動障害、眼球の混濁、体重減少などの加齢関連疾患を発症した。そのため、本研究では、Casp8-tKOマウスを用いて、CD4CTLの分化誘導と加齢関連疾患発症の分子機構を解明することにより、加齢関連疾患の予防と治療の標的分子の同定を目指す。 | |||
| 金城 雄樹 アブストラクト 研究報告書 | 東京慈恵会医科大学 細菌学講座 | NKT 細胞を起点とした獲得免疫の増強機構の解明 | 100 |
| ワクチン接種による感染予防効果をもたらすためには、病原体の抗原に対する結合力の強い（高親和性）抗体の産生と持続といった、獲得免疫の誘導および増強が重要である。本研究は、肺炎や髄膜炎の主な起炎菌である肺炎球菌に対する新規タンパク質・糖脂質ワクチンによる抗原特異的高親和性抗体産生および持続機構の解明を目指し、リンパ球のNKT細胞を介する胚中心B細胞誘導の増強機構を解明することを目的とした。本研究にて、タンパク質抗原にアジュバントとして糖脂質を用いた新規ワクチンが、他のアジュバントを用いた場合と比較して、高親和性抗体の産生増強および持続をもたらすことで、肺炎球菌感染防御効果の持続をもたらすことを示した。本研究の成果をもとに肺炎球菌感染防御効果をもたらす高親和性抗体産生の詳細な誘導機構が明らかになることで、感染防御効果に優れたワクチン開発に繋がり、肺炎球菌感染症予防における貢献が期待される。 | |||
| 竹下 勝 アブストラクト 研究報告書 | 慶應義塾大学医学部 リウマチ膠原病内科 | シェーグレン症候群の自己抗原特異的免疫抑制療法の開発 | 100 |
| シェーグレン症候群の病変局所の浸潤細胞について、T細胞の抗原特異性を初めて明らかにでき、また病変組織内で病的ループを同定できたことは意義が大きく、自己免疫病態の解明に大きく貢献できたと考えられる。今回同定できた抗原情報は分子標的療法の治療薬候補となりうるため、今後の更なる研究の発展が期待される。 | |||
| 田中 芳彦 アブストラクト 研究報告書 | 福岡歯科大学 機能生物化学講座 感染生物学分野 | ヒト歯周病における腸内細菌叢の免疫学的役割 | 100 |
| 歯周病では、歯周病原細菌に応答してインターロイキン-17Aを産生するヘルパーT細胞Th17を介した免疫応答による病態悪化が注目されているが、その免疫応答から病態悪化に至る機構は十分に解明されていない。本研究では、腸－口腔連関の研究基盤において未解決な歯周病の免疫応答の機序を解明するために、歯周炎患者と健常者の便を採取して腸内細菌叢の解析を実施し、両群において多様性が異なる結果を得た。また、マウスに歯周炎患者ならびに健常者の便移植を行い、歯周病感染モデルマウスの実験系で病態を評価したところ、歯周病患者マウスでは歯周病の病態が増悪し感受性になり、健常者マウスで歯周病に抵抗性になる実験結果を得た。歯周病患者マウスに健常者の便移植することで歯周病の重症化が抑制されたことから、歯周病において歯周基本治療に加えて糞便移植療法を実施すれば相乗効果を期待できる可能性がある。 | |||
| 仲宗根 秀樹 アブストラクト 研究報告書 | 自治医科大学 分子病態治療研究センター 領域融合治療研究部 | HTLV-1感染細胞除去のための新規光免疫分子/抗体複合体開発に向けた基盤研究 | 100 |
| 成人T細胞性白血病（ATL）は、HTLV-1の感染によって引き起こされる末梢性T細胞血液腫瘍である。その予後は極めて不良とされ早期に化学療法に抵抗性となる。同種造血細胞移植以外の根治術はないが、治療適応も限られており新規の治療薬開発が望まれている。申請者らは共同研究者とともに、近赤外線照射により初めて細胞傷害性を発揮する新規光免疫分子（SiPc-1）の開発に成功した。そこで、HTLV-1感染細胞に対する新規治療薬シーズに向けSiPc-1を利用した光免疫療法の可能性を探ることとした。抗IL2RA抗体との複合体を合成し検証したところ、IL2RAを発現しているHTLV-1感染細胞株のみを近赤外線照射時のみ特異的に傷害することが明らかとなった。新規光免疫分子/抗体複合体により、①抗体を利用した特異性の向上、②近赤外光を照射時のみの傷害性の発揮による安全性の向上が期待できる。 | |||
| 中溝 聡 アブストラクト 研究報告書 | 京都大学大学院医学研究科 先端医療基盤共同研究講座（皮膚科兼任） | サルコイドーシス肉芽腫形成における巨細胞の役割の解明 | 100 |
| サルコイドーシスは全身に肉芽腫を形成する難治性疾患であり、ステロイドに代わる安全な新規治療標的が求められている。本研究では、従来のドロップレット型1細胞解析ではサイズ制約から困難であった多核巨細胞の機能解明を目指し、空間トランスクリプトーム法を用いて皮膚病変を解析した。その結果、多核巨細胞局所では貪食・脂質代謝関連遺伝子に加え、酸化ストレス防御因子であるTXNRD1が特異的に高発現していることを見出した。免疫染色による検証に加え、in vitroモデルを用いた機能解析においてTXNRD阻害薬（オーラノフィン等）が巨細胞形成を用量依存的に抑制したことから、TXNRD1が巨細胞形成に必須であることが示された。本成果は、肉芽腫の構造維持に重要なTXNRD1を標的とする新たな治療戦略の有用性を示唆し、既存薬のドラッグ・リポジショニングへの道を開くものである | |||
| 本田 哲也 アブストラクト 研究報告書 | 浜松医科大学医学部 皮膚科学講座 | 細胞内エネルギー代謝理解からの皮膚バリア維持機構の解明 | 100 |
| 皮膚は生体の最外層に位置し、日常的に多様な刺激や異物に曝されている。これらの外的要因から生体を防御し、異物の侵入を防ぐとともに、体内からの水分喪失を抑えるために、皮膚は重要なバリア臓器として機能している。皮膚バリアの破綻は、さまざまなアレルギーや感染症の発症に繋がることから、その恒常性維持は極めて重要である。しかし、皮膚バリア機能の破綻および修復に関わる分子メカニズムには、いまだ不明な点が多い。 本研究では、微弱な機械的刺激によって生じる皮膚バリア障害とその修復過程に、表皮角化細胞の解糖系が深く関与することをマウスモデルを用いて明らかにした。本成果は、皮膚バリア機能の改善を目的とした新規治療・予防法、さらにはアレルギーや炎症性皮膚疾患の発症抑制に向けた新たな治療コンセプトへと発展する可能性がある。 | |||
| 松本 佳則 アブストラクト 研究報告書 | 岡山大学学術研究院医歯薬学域 腎・免疫・内分泌代謝内科学 | 疾患モデルマウスを用いた自己免疫性疾患の病態解明と治療法開発 | 100 |
| 関節リウマチは、自己または外来抗原に対する異常な免疫応答により活性化された炎症細胞からサイトカインが異常産生されることで生じるが、その機序は不明である。 我々は基質蛋白をADPリボシル化して分解誘導する酵素“Tankyrase”をマクロファージでノックアウト（KO）したマウスを作製し、同マウスではサイトカイン異常産生、全身炎症が起こり、自然免疫機構の制御不全を呈することを見出した。その原因としてE3-ubiquitin ligaseであるRNF146との協調によりTankyrase依存的に分解されるチロシンキナーゼのアダプター蛋白“3BP2”の代謝障害、発現量増加によるSRC/Sykの活性化から、TLRのチロシンリン酸化が起こり、シグナル異常活性化からサイトカイン産生が亢進する炎症発生の新たな制御機構を解明した。 そこで我々は、関節リウマチの病因にTankyraseや3BP2が関わるのではないか？と考えた。 | |||
| 森嶋 達也 アブストラクト 研究報告書 | 熊本大学国際先端医学研究機構 | ミトコンドリアtRNA修飾による造血・免疫恒常性維持機構の解明 | 100 |
| 転移RNA（tRNA）が化学修飾を介してその機能制御を受けることは古くから知られているが、tRNA修飾の欠失が成体造血に及ぼす影響については不明であった。申請者らはミトコンドリアtRNA修飾酵素Mto1の造血特異的ノックアウトマウスを用いて成体造血におけるミトコンドリアtRNA修飾の機能を解析した。その結果、Mto1ノックアウトマウスでは大球性貧血ならびに骨髄球系前駆細胞の増加と成熟好中球の減少を伴ういわゆる無効造血の所見を認め、末梢血・骨髄血球細胞の形態学的異常を認めるなど、骨髄異形成症候群(MDS)患者に特徴的な所見が認められた。これに一致して、骨髄球系前駆細胞を用いたRNAシークエンス解析ではMDSとの関与が報告されているHypoxia関連遺伝子の発現上昇が認められた。本研究成果はtRNA修飾の異常がMDSや白血病などの血液悪性腫瘍疾患の発症に関与している可能性を示唆している。 | |||
| 山本 浩之 アブストラクト 研究報告書 | 国立感染症研究所 エイズ研究センター | 新たな遺伝様式を示すLIG4不全型疾患の病態解明 | 100 |
| ウイルス感染易感受性の全貌は明らかでなく、一因として「潜性遺伝ほど破局的・全身性の病像でないが、免疫障害を起こす顕性遺伝の先天性免疫不全疾患（IEI）が多数未同定である」可能性が挙げられる。申請者はこのよう「隠れ免疫疾患」の例として、従前は「潜性遺伝・小児期発症・全身症状」が通念であったDNAリガーゼ4（LIG4）不全症に、「顕性遺伝・成人発症・免疫固有」の3徴を示す新疾患、顕性LIG4 不全症候群が存在することを発見した。この更なる性状解明と、疾患概念の拡がりの比較解析的な描出を目的に、バーゼル大学病院の前向きIEIコホートの患者データ蓄積・臨床検体のex vivo及び機能的評価再構成実験系による蛋白機能評価等を組み合わせ疾患概念の描出を試みた。結果、初報した家系における新たな患者の特定、新規2独立家系における新たな単アリルLIG4変異保有CID患者2例の特定とそれらの再構成評価系における機能減弱表現型の示唆を得た。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 小西 達矢 アブストラクト 研究報告書 | 愛媛大学医学部附属病院 輸血・細胞治療部 | 二重特異性抗体を用いた新規移植片対宿主病治療法の開発研究 | 100 |
| 同種造血幹細胞移植における腸管GVHDは治療抵抗性で予後不良であり、治療である免疫抑制剤の全身投与はGVL効果の減弱と感染症リスク増大を招く。本研究では、腸管上皮幹細胞に発現するLgr5と免疫抑制性分子TIGITのリガンドCD155を標的とする新規二重特異性抗体（CD155×Lgr5 scFv）を作製し、局所的免疫抑制誘導による選択的GVHD制御を目指した。TIGIT特異的scFvは得られなかったが、代替設計による3種のモダリティはいずれもTIGITまたはLgr5強制発現細胞に特異的結合を示した。CAR-T細胞の系では抑制効果は認めなかったが、生理的活性化レベルに近いT細胞に対しては増殖抑制が確認された。これらの結果は、本モダリティが腸管局所における過剰な免疫反応を抑制しうる可能性を示し、臓器選択的免疫制御に基づく新規GVHD治療戦略として発展が期待される。 | |||
| 仙波 雄一郎 アブストラクト 研究報告書 | 九州大学大学院医学研究院 プレシジョン医療学分野 | 難治性白血病における治療抵抗性を辿る運命クローンの追跡と新規治療標的探索 | 100 |
| 固形腫瘍で高頻度に認める癌抑制遺伝子TP53の変異は、AMLにおいて全体の約8%、高齢者の約20%にみられる、最も強力な予後不良因子である。今回、CRISPRスクリーニングを用いてTP53変異AMLの薬剤抵抗性に関わる経路としてXPO７/NPAT経路を新たに同定した。XPO７/NPAT経路を阻害することで、TP53変異AML細胞の細胞増殖を特に抑制することが明らかとなった。また、治療経過中の患者検体のscRNA-seq解析を行うことで、再発検体でこの遺伝子発現が亢進しており、さらに、治療前から少数クローンとして存在していることが明らかとなった。 | |||
| 陳 思婧 アブストラクト 研究報告書 | 千葉大学大学院医学研究院 イノベーション再生医学 | iPS細胞由来血小板の安定製造を目指す免疫巨核球制御法の開発 | 100 |
| 社会の少子高齢化により、献血に依存しない血小板製剤の安定供給が求められている。私たちはiPS細胞由来血小板の製造ソースとなる巨核球株imMKCLを樹立し、世界初のiPS血小板輸血試験を実施した。しかし、大規模製造にはimMKCLの不均一性が課題である。マイクロRNAスイッチ技術により解析した結果、imMKCLには免疫巨核球に相当するサブ集団が存在し、let-7低下と免疫シグナル活性化を特徴として血小板産生を阻害することを見出した。さらに、低分子量GTPase RALBが免疫表現型と産生能の鍵となる調節因子であることを明らかにした。本研究では、let-7-RALB軸の上流に位置するエピジェネティックおよび転写制御機構を解明し、iPS血小板産生効率向上の新たな基盤構築を目指す。 | |||
| 藤田 進也 アブストラクト 研究報告書 | 国立国際医療研究センター研究所 生体恒常性プロジェクト | PIEZO1機械受容による造血幹細胞ホーミング制御機構の解明と生着向上技術の創出 | 100 |
| 造血幹細胞移植の成否には骨髄へのホーミングが重要であるが、実臨床でホーミングを改善する方法は存在しない。本研究では in vivo／全骨髄イメージングを主軸とした解析を行い、侵害受容神経‐CGRP 系と機械受容 PIEZO1 を中心とした新規ホーミング制御機構を解析した。CGRP は動脈を拡張し, 類洞のせん断応力を維持して血管内皮細胞のPIEZO1 を活性化する。活性化したPIEZO1はCaイオンを流入させ類洞血管内皮細胞間のバリアを弱めることで、造血幹細胞の経内皮間移動を促進した。CGRP antagonist、侵害受容神経障害、Ramp1 欠損はいずれもホーミングと生着を低下させた。一方、PIEZO1 アゴニスト投与はこれらを改善し、コントロールでもホーミングを促進した。以上より、骨髄微小環境の力学的制御が生着向上の新たな治療標的となることが示された。 | |||
| 伊藤 崇 アブストラクト 研究報告書 | 千葉大学大学院医学研究院 アレルギー・臨床免疫学 | Th2型腸炎における短鎖脂肪酸-GPR43陽性ILC2の制御機構の解明 | 100 |
| 腸内細菌叢が産生する短鎖脂肪酸（SCFA）は腸管の恒常性維持に関与するが、ILC2への直接的作用は不明である。本研究者は一細胞RNA解析から、ILC2にSCFA受容体GPR43が発現することを見出し、SCFA‐GPR43陽性ILC2が腸炎を抑制すると仮説した。GPR43欠損マウスにおいてDSS腸炎誘導モデルの表現型を解析した結果、腸炎下でもILC2にGPR43の発現は持続し、GPR43欠損マウスでは体重減少や炎症が増悪した。さらに腸内細菌叢を枯渇させるとGPR43による炎症抑制効果は消失した。以上より、GPR43陽性ILC2が腸内細菌依存的に腸炎を抑制することが示され、短鎖脂肪酸-GPR43-ILC2経路は炎症性腸疾患の新たな治療標的となる可能性が示唆された。 | |||
| 勝海 悟郎 アブストラクト 研究報告書 | 順天堂大学医学部 内科学教室 循環器内科学講座 | 老化細胞における新規免疫チェックポイント因子の個体老化における意義解明と治療開発 | 100 |
| 本研究は老化細胞で発現増加する新規免疫チェックポイント因子「Interleukin - InducibleFactor：ILIF」が個体内における老化細胞蓄積にどのように寄与し、老化ならびに加齢関連疾患の病態への影響を与えるかを検証検証すること、ならびに本分子を標的とした新規老化細胞除去治療の開発を目的とした。老化細胞中のILIFを欠失させた状態でと脾臓由来免疫細胞の共培養すると、T細胞の活性化が促されることが分かり、さらにILIFを標的としたワクチンを肥満糖尿病・ 動脈硬化・加齢マウスに接種すると、老化細胞の蓄積が抑制されるとともに各疾患の病的表現型が改善し得ることが分かった。 ILIFを標的とした免疫細胞が持つ老化細胞除去機能の促進は抗加齢治療戦略の1つとして有望と考えられた。 | |||
| 佐伯 龍之介 アブストラクト 研究報告書 | 京都大学大学院医学研究科 腫瘍生物学 | クローン性造血における免疫応答異常と疾患感受性メカニズムの解明 | 100 |
| 本研究では、クローン性造血（Clonal hematopoiesis, CH）が疾患リスクに与える影響とその病態基盤を明らかにすることを目的として、大規模COVID-19コホートおよびバイオバンク・ジャパン（BBJ）検体を用いた解析を行った。4,731例のCOVID-19患者解析により、CH全体と重症化リスクとの明確な関連は認められなかったが、主要ドライバー遺伝子であるDNMT3A変異は死亡リスクと有意に関連する傾向を示した。RNA-seqおよび血漿プロテオミクス解析から、DNMT3A変異がインターフェロン応答低下やサイトカイン異常を介して予後不良に関与する可能性が示唆された。さらにBBJ約46,000例の解析により、微小クローンを含む高感度なCH検出基盤を確立し、今後の疾患横断的解析に向けた基盤を構築した。 | |||
| 中濱 泰祐 アブストラクト 研究報告書 | 大阪大学大学院医学系研究科 神経遺伝子学 | 血液細胞分化における左巻きZ型RNA制御の役割の解明 | 100 |
| 生体内に存在する2本鎖RNAは通常右巻きであるが、近年、左巻き(Z型)RNAが形成されることが明らかとなり、その生理的意義が注目されている。申請者は、RNA編集酵素ADAR1のZ型RNA結合活性を喪失させたマウスが造血障害や生後致死を示すことを見出したため、本研究ではその詳細について解析を行った。その結果、ADAR1によるZ型RNA制御の破綻が、I型インターフェロン(IFN)を介してZBP1を誘導し、造血障害を引き起こしていることが明らかになった。ZBP1もADAR1と同様のZ型RNA結合ドメインを持つことから、ADAR1とZBP1が内在性Z型RNAに対して競合的に作用していることが示唆された。 | |||
| 名和田 隆司 アブストラクト 研究報告書 | 山口大学大学院医学系研究科 器官病態内科学 | 2型リアノジン受容体を分子標的とした自己免疫疾患の新規治療開発 | 100 |
| 2型リアノジン受容体（RyR2）を分子標的とした自己免疫疾患の治療開発のための基盤構築を行うことを目的として、RyR2へのカルモジュリンの結合親和性を高めることで、RyR2の4量体構造を遺伝的に安定化させた「RyR2-V3599K ノックイン（KI）マウス」を用いて、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発性大腸炎モデルマウスと自己免疫性脳脊髄炎（EAE）モデルマウスを作成し、RyR2の構造安定化によるDSS誘発性大腸炎とEAEの抑制効果を検証した。 DSS誘発性大腸炎とEAEのいずれにおいても、RyR2-V3599K KIマウス群では、疾患発症が抑制されており、生体内のRyR2の構造を安定化することによって、大腸と脳脊髄という異なる臓器における免疫異常が改善し得ることが示された。 今後、「どの免疫細胞のRyR2の構造安定化が免疫異常是正に重要なのか？」を解明することができれば、RyR2を分子標的とした新規の自己免疫疾患治療の開発に繋がることが期待される。 | |||
| 吉本 哲也 アブストラクト 研究報告書 | 広島大学病院 口腔先端治療開発学 | 新規疾患iPS細胞を用いた侵襲性歯周炎の病態解明と治療戦略の開発 | 100 |
| 侵襲性歯周炎は10～20代で発症し、急速かつ重篤な歯周組織破壊を特徴とする稀少疾患である。家族内集積が知られていたが、病因遺伝子は不明であった。本研究では、家族性症例の全エクソーム解析により、MMD2のヘテロ接合性ミスセンス変異を同定した。MMD2は好中球に高発現し、患者由来好中球では細菌病原因子に対する遊走能の著明な低下が認められた。さらにプロテオミクス解析により、細胞機能異常を示す発現変化が検出された。 ヒト変異を導入したMmd2ノックインマウスでは、歯周炎モデル下で顕著な歯槽骨吸収と好中球浸潤低下を呈し、感染菌の持続も確認された。これらの結果は、MMD2変異が好中球機能障害を引き起こし、局所防御不全と炎症を介して歯周組織破壊を誘導することを示す。 本研究により、侵襲性歯周炎が単なる感染症ではなく、自然免疫異常を背景とする宿主遺伝性疾患であることが初めて明確となった。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 中野 正博 アブストラクト 研究報告書 | 理化学研究所 生命医科学研究センター ヒト免疫遺伝研究チーム | 高精度シングルセル解析による関節リウマチ重症化機構の解明 | 100 |
| 関節リウマチ (RA) は関節滑膜が侵される自己免疫疾患であり、既存治療に反応不十分な重症例が臨床での重要課題である。RAの重症化には特定の細胞集団 (病原性細胞) が関与し、その機能は特定の遺伝子 (key driver gene) により制御されると想定される。本研究では、高精度シングルセル解析をRA患者末梢血に応用することで、重症RA患者で増多する病原性細胞とそのkey driver geneを精密に同定し、その機能を解明することを目的とする。昨年度までに確立した新たなシングルセル解析手法をRAのCITE-seq dataへ応用し、軽症RAに比して、重症RAにおいてARHGAP15+FOXO1+ T cells、GZMK+GZMH+HLA-DR+ effector memory CD8+ T cellsといった細胞集団が増多することが新たに見出された。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 田中 寛大 アブストラクト 研究報告書 | 国立循環器病研究センター 脳血管部門 脳卒中集中治療科 | 心房細動関連脳梗塞に対する経皮的左心耳閉鎖術と経口抗凝固薬の併用療法の有効性検証のための多施設共同研究 | 100 |
| 【背景】抗凝固療法にも関わらず脳梗塞を発症した非弁膜症性心房細動(NVAF)患者(AF-Related Ischemic Stroke Despite Anticoagulation, AFIDA)は脳梗塞の再発リスクが高い。 【目的】AFIDAに対する経皮的左心耳閉鎖術(LAAO)の有効性と安全性を評価する。 【方法】主な適格基準は発症から28日以内の脳梗塞ないし一過性脳虚血発作の患者で、NVAFを有し、発症時に経口抗凝固療法を受けていた患者とする。主要評価項目を脳梗塞再発および全身塞栓症発症の複合評価項目とする。前向きコホート研究は520例のAFIDA患者を登録する。単群介入試験ではAFIDA患者180例に対してLAAOによる介入が実施され、前向きコホート研究、単群介入試験ともに1年間の観察期間の後に、統合データセットとして事前に規定した解析対象集団を構築し、評価項目の発生率の推定値および95%信頼区間を計算する。 【考察】AFIDAに対するLAAOのエビデンスを世界に先駆けて発信することを目指す。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 糸数 隆秀 アブストラクト 研究報告書 | 大阪大学大学院医学系研究科 創薬神経科学 | 血管周囲腔NETsによるくも膜下出血後微小血管攣縮誘発メカニズムの解明 | 100 |
| くも膜下出血（SAH）後に生じる脳虚血の一つの要因として、細動脈レベルで生じる微小血管攣縮（microvasospasm）の重要性が近年着目されているが、その実態は殆ど解明されていない。我々は独自のイメージング実験系により、SAH後、細動脈血管周囲腔へ好中球が浸潤し、引き続いて好中球細胞外トラップ（NETs）が生じることを見出した。さらに、DNaseの髄腔内投与でNETsを除去できることを見出した。これらの知見を併せ、NETs出現タイミングに合わせた髄腔へのDNase投与を実施し、引き続き血管形態の経時的イメージングを行ったところ、微小血管攣縮が大幅に抑制されることが明らかになった。現在引き続き、血管周囲腔へのNETs放出から微小血管攣縮に至る具体的な分子細胞メカニズム探索を進めている。 | |||
| 瀬原 吉英 アブストラクト 研究報告書 | 自治医科大学分子病態治療研究センター 遺伝子治療研究部 | 新規開発血管平滑筋指向性AAVベクターによる脳小血管病治療 | 100 |
| アデノ随伴ウイルス（adeno-associated virus, AAV）ベクターは、安全で効率の良い遺伝子導入ツールとして研究・臨床の現場において広く使われている。本研究では、AAVベクターの遺伝子導入効率（指向性）が表面のカプシドタンパク質のアミノ酸配列によって異なることに着目し、人工的に血管平滑筋への指向性を高めたAAVベクターを開発することにした。これまでに、カプシドの一部にランダム配列を挿入したAAVを作製し、マウスおよびヒト培養血管平滑筋細胞においてスクリーニングを行った。次世代シークエンスを行った結果、リード数の多い２種類の配列は、スクリーニングを繰り返すことで過半数を占めた。今後はこれらの配列を用いて霊長類での組織学的検証へと進む。 | |||
| 中村 晋之 アブストラクト 研究報告書 | 九州大学病院 腎・高血圧・脳血管内科 | マクロファージが制御する脳梗塞後の血管・組織修復機構の解明と機能回復治療の探索 | 100 |
| 脳梗塞後の機能回復には血管新生や組織修復が重要であるが、その分子機構は十分に解明されていない。本研究では、浸潤マクロファージが血管・組織修復に果たす役割を明らかにすることを目的とした。マウス脳梗塞モデルにおいてクロドロネートによりマクロファージを除去したところ、ミエリンデブリスの残存、線維性ECM形成の低下、脳血流回復の遅延が認められた。また、血管新生およびPDGFRβ陽性ペリサイトの動員は大きく抑制された。さらに、脳由来CD34⁺細胞は培養条件に応じて内皮細胞様またはペリサイト様に分化し、血管再構築に関わる可能性が示された。以上より、マクロファージはデブリス除去のみならず血管修復とペリサイト動員を促進する重要な細胞であり、脳梗塞後の組織修復を標的とした新規治療戦略の基盤となると考えられる。今後は、これらの相互作用と分化誘導の分子基盤をより詳細に解析する必要がある。 | |||
| 森戸 大介 アブストラクト 研究報告書 | 昭和大学医学部 生化学講座 | もやもや病遺伝子の生化学・細胞生物学的解析 | 100 |
| もやもや病は稀な脳血管疾患である。頭蓋内動脈の狭窄により、脳虚血、脳梗塞、脳出血、各種の神経症状などが引き起こされる。発病のメカニズムは不明であるが、患者の多くがミステリン遺伝子変異を持つことから、本遺伝子の異常機能が発病に関係すると考えられた。本研究では培養細胞内での変異ミステリンの挙動を検証することにより、もやもや病の分子・細胞レベルの発端（＝原因）をつきとめることを目指した。解析により、変異ミステリンは特定のオルガネラを外来性の病原体と誤認して攻撃し、新奇な自己炎症応答を活性化することをつきとめた。すなわちもやもや病は新奇な自己炎症性疾患であると考えられた。 | |||
| 相澤 健一 アブストラクト 研究報告書 | 自治医科大学附属病院 トランスレーショナルリサーチ推進部 | 質量解析によるトランスサイレチン型心アミロイドーシスの病態解明と革新的診断法開発 | 100 |
| トランスサイレチン型心アミロイドーシス（ATTR-CM）の診断は、侵襲的心筋生検およびLDMS法に依存し、感度やスループット、患者負担の点で大きな課題が存在する。本研究では、三連四重極型質量分析計（LC-TQ-MS/MS）を用いてトランスサイレチン（TTR）および免疫グロブリン軽鎖（κ・λ）を高感度に検出する分析系を構築し、MRMトランジションの確立、内部標準導入による再現性の向上、分析条件の最適化に成功した。検出下限は数ng/mL～数十ng/mLと推定され、低侵襲検体への臨床応用可能性が示された。本法は従来法の制約を克服し、非侵襲的診断体系の実現に寄与する基盤技術として期待される。 | |||
| 磯部 更紗 アブストラクト 研究報告書 | 国際医療福祉大学 三田病院 循環器内科 | 肺高血圧症の血管内皮細胞障害に着目した新規治療法の開発 | 100 |
| 肺動脈性肺高血圧症は、肺動脈のリモデリングと右心不全を特徴とし、その病態形成の中心には肺血管内皮細胞の障害がある。我々はこれまで、BMPR2 シグナル低下が内皮細胞アポトーシス亢進、平滑筋増殖抑制の破綻、炎症誘導、内皮間葉転換および DNA 損傷蓄積を引き起こし、PAH の進展に寄与することを報告してきた。さらに、FOXF1 低下が DNA 損傷修復不全と内皮恒常性破綻の原因となる分子機序を明らかにしている。本研究では、FOXF1 の発現回復により内皮細胞の恒常性維持に関わる遺伝子群が改善する傾向を示した。また、mRNA を用いた一過性発現解析でも内皮細胞における良好な応答と分子レベルの改善が得られた。以上より、内皮修復経路は PAH の新たな治療標的となり得ることが示され、内皮機能の回復を目指す治療戦略の有用性が示唆された。 | |||
| 加藤 久和 アブストラクト 研究報告書 | 大阪大学大学院医学系研究科 医化学 | HFpEFの新規治療薬開発を目指した非侵襲的代謝画像診断法の確立 | 100 |
| 高齢者心不全、とくに拡張不全では、加齢に伴うミトコンドリア機能低下による心筋代謝異常が関与すると考えられるが、診断法・治療法はいまだ確立されていない。我々は低酸素下でATP産生を増強する臓器保護分子G0S2を同定し、その安定化化合物#S8Xを見出した。本研究では、心不全における代謝シフトの非侵襲的評価法として[11C]acetate PETを確立するとともに、G0S2安定化化合物の有効性を検証した。Ndufs6 KO心不全モデルマウスでは、ミトコンドリア機能障害に伴うKmono低下が検出され、#S8X投与により心機能改善とKmono上昇が認められた。これらの結果から、[11C]acetate PETは心不全の代謝異常を定量的に評価可能であり、G0S2を標的としたミトコンドリア代謝改善は新たな治療戦略となり得ることが示唆された。 | |||
| 候 聡志 アブストラクト 研究報告書 | 東京大学大学院医学系研究科 先端循環器医科学講座 | クローン性造血への介入による心不全の新規治療戦略 | 100 |
| 本研究は、クローン性造血（CHIP）が拡張型心筋症（DCM）による心不全を増悪させる分子機序を解明し、新規治療標的を同定することを目的とした。CHIP-DCMモデルマウスおよびCHIP陽性DCM患者心臓を対象に、一核RNAシークエンスや空間遺伝子発現解析を行った結果、CHIP存在下では炎症惹起性マクロファージが特異的に出現し、IL-1β産生やNLRP3インフラマソーム活性化が亢進していることが明らかとなった。これらマクロファージの特異的マーカーとしてlncRNAであるGene Nを同定し、Gene N欠損により心機能低下や線維化が改善した。Gene NはCHIP関連心不全に対する新たな治療標的となる可能性が示唆された。 | |||
| 柴 祐司 アブストラクト 研究報告書 | 信州大学医学部 再生医科学教室 | 次世代心筋再生治療の開発 | 100 |
| 心不全の根治は心臓移植のみだがドナー不足が深刻であり、多能性幹細胞由来心筋細胞（iPS-CM）を用いた再生治療が期待される。しかし現行の臨床試験では、移植細胞の生着不良と移植後不整脈が未解決である。本研究はこの2課題を克服した次世代心筋再生治療の確立を目的とした。生着効率改善では、血管新生を指標とするCRYABレポーターiPS細胞を用いたスクリーニングで化合物Aを見出し、血管新生促進とラット移植モデルでの生着向上を確認した。不整脈管理では、アミオダロンとイバブラジンの併用がカニクイザルモデルで移植後不整脈を著明に抑制することを示した。これらの成果は心筋再生治療の有効性・安全性向上に貢献する。 | |||
| 下田 将之 アブストラクト 研究報告書 | 東京慈恵会医科大学医学部 病理学講座 | HA-ECMクロスリンク破綻を介した急性大動脈解離発症機序の解明 | 100 |
| 急性大動脈解離（acute aortic dissection=AAD）は血管壁の恒常性破綻と血圧上昇により発症しうる致死率の高い循環器救急疾患であり、生活習慣病や加齢などがその危険因子として知られている。本研究では、我々独自に開発したAADマウスモデルと空間的遺伝子発現解析を融合することにより、AAD大動脈壁で高発現する分子群を同定し、AAD発症に細胞外マトリックス（extracellular matrix=ECM）リモデリングが関与していることを見出した。さらに、ECMの主要な構成成分であるヒアルロン酸（hyaluronic acid=HA）代謝に関わる遺伝子改変マウスを用いた解析から、HA代謝異常が大動脈壁破綻に寄与している可能性が示唆された。本研究成果は、AAD発症機序の解明に貢献しうるとともに、大動脈壁ECM代謝の制御が潜在的な新規予防医薬創出の基盤となりうる点においても意義があるものと考えられる。 | |||
| 塚本 蔵 アブストラクト 研究報告書 | 兵庫医科大学医学部 生化学 | 心筋サルコメアの機能と構造を改善する新規心不全治療薬の開発 | 100 |
| 心不全、とくにHFrEFは予後不良であり、従来のCa²⁺依存的強心薬は不整脈や酸素需要増大により予後悪化を招く。本研究では、サルコメアを直接活性化する「myotrope」に基づき、心臓特異的ミオシン調節軽鎖キナーゼ（cMLCK）を標的とする新規心不全治療薬の開発を目的とした。2024～2025年度に60化合物を合成し、ヒトおよびラットcMLCKに対する活性から7化合物をリード候補として選抜した。さらに、iPS心筋細胞および成熟化オルガノイド系を用いた薬効評価基盤を構築し、今後の前臨床研究に向けた準備が整った。本研究は、cMLCK活性化薬の開発に向けた重要な初期ステップを達成したものであり、HFrEFに対する新たな治療選択肢創出に寄与する。 | |||
| 長尾 学 アブストラクト 研究報告書 | 神戸大学大学院医学研究科 循環器内科学分野 立証検査医学分野 | 心臓線維化を反映する血液バイオマーカーの探索 | 100 |
| 心臓線維化はHFpEFにおける左室スティフネス上昇の主因であり、高血圧や糖尿病などの非心疾患でも進行するため、早期検出が困難である。本研究は、血液から心臓線維化の程度を把握しうるバイオマーカーの探索を目的とした。既報のオミクス解析から候補分子を選定し、心疾患患者48例において造影CTによる心筋線維化指標（ECV）と血中タンパク質濃度の相関を検討した。M2BPGi、FAP、CILP、FSTL3のECVとの相関はそれぞれR²＝0.0012、0.0021、0.0932、0.0055と低く、NT-proBNPではR²＝0.1891とより高値であった。ECVは間質浮腫も反映し、血中タンパクは心臓以外の臓器由来の可能性もあり、これらが本研究の制約と考えられる。今後は心臓線維芽細胞特異的な分泌タンパク質の探索および大規模コホートでの検証が必要である。 | |||
| 橋本 亨 アブストラクト 研究報告書 | 九州大学大学院医学研究院 循環器内科学分野 | 小胞体ストレス起因性カルシウム制御異常によるHFpEFの病態機構解明と治療応用 | 100 |
| 【背景・目的】病態未解明の拡張不全を伴う心不全（HFpEF）における、ストア作動性Ca2+流入（SOCE）とホスホジエステラーゼ1A（PDE1A）の役割を検討した。 【方法・結果】高脂肪食とL-NAMEで誘発したHFpEFマウス心筋では、PDE1A、小胞体ストレス応答因子、SOCE関連因子（STIM1、TRPC3/6）、CaMの発現が増加していた。解析により、TRPC6とPDE1Aの相互作用と共局在が判明し、「小胞体ストレス応答―SOCE―Ca2+/CaM」を介したPDE1Aの活性化が示唆された。 また、HFpEF心筋ではPDE1A活性化に伴うPKG活性低下により、PLBのリン酸化が抑制され、筋小胞体へのCa2+取り込み減少と拡張障害を招くことが示された。PDE1Aの遺伝子ノックダウンや阻害薬の投与は、これらの病態を改善し、HFpEFの発症を有意に抑制した。 【結論】PDE1Aは小胞体ストレスやTRPC6を介して活性化し、HFpEFの病態進展に深く関与しており、有力な治療標的となり得る。 | |||
| 橋本 寿之 アブストラクト 研究報告書 | 慶應義塾大学医学部 循環器内科 | DNA損傷を標的とした新たな心不全治療法の開発 | 100 |
| 心不全では成熟心筋細胞にDNA損傷が蓄積し、DNA損傷応答の恒常的活性化を介してp53依存性アポトーシスや機能低下が生じる。本研究では、心筋成熟と強く相関する新規RNA結合タンパク質Csdc2に着目し、その心筋保護機構を解析した。Csdc2は心不全心筋で発現低下し、欠損マウスではドキソルビシン負荷により心機能低下、線維化増加、ミトコンドリア代謝破綻が顕著となった。一方、心筋特異的Csdc2過剰発現はDNA損傷に耐性を示し、ドキソルビシン誘導性心筋障害を軽減した。以上より、Csdc2は心筋細胞におけるDNA損傷耐性を制御する因子であり、心不全に対する新規治療標的となる可能性が示された。 | |||
| 東邦 康智 アブストラクト 研究報告書 | 自治医科大学分子病態治療研究センター 人類遺伝学研究部 | 核酸認識機構を介した心筋細胞老化と心不全発症メカニズムの解明 | 100 |
| 心不全発症には心筋細胞老化が寄与することが報告されているが、その詳細な機序は不明である。本研究では、心不全期に心筋細胞で発現が増加する核酸センサー分子がRNAスプライシング、及びDNA損傷や転写効率に関連するR-loop形成に深く寄与することを明らかにした。また、同分子がエクソソーム分泌に関与する他、同分子の機能発現において独自の下流経路を有する可能性を明らかにした。これらの結果は、核酸センサー分子がセントラルドグマの様々な階層における構造・機能変容に寄与することを示唆するほか、エクソソームを介した老化伝播メカニズムにも関与する可能性を示している。本研究の成果は、核酸認識機構を介した心筋細胞老化とその伝播を標的とする、新規心不全治療の開発につながる。 | |||
| 福井 一 アブストラクト 研究報告書 | 徳島大学先端酵素学研究所 生体力学シグナル分野 | 血流がもたらす摩擦抵抗－熱応答による心臓弁形成機構 | 100 |
| 心臓は物理的ストレスを常に感受する代表的な臓器であり、物理刺激は心臓発生から成体心機能の恒常性に至るまで必須の役割を果たす。申請者はゼブラフィッシュを用いた研究から、心臓管腔内における直接的な力学応答機構（Ca2+流入ーNfatシグナル）を見出してきた。ただし、『拍動する心臓で発生する「どの」力に応答して、「どのように」本応答活性が規定されるのか』は不明である。本課題では、粘性をもつ血液流体中の摩擦から生じる熱が生体シグナルを制御する可能性について検証した。まず、熱応答性蛍光センサープローブを発現するゼブラフィッシュ系統の樹立から、熱変化を個体レベルで定量解析する実験系構築に成功した。また、心内膜内皮細胞は熱刺激に応答してCa2+レベルが増加することが明らかになった。本応答は膜電位依存性チャネル活性が関わることが示唆され、細胞応答を実行する候補因子について変異体を樹立して研究継続中である。 | |||
| 堀江 貴裕 アブストラクト 研究報告書 | 京都大学大学院医学研究科 循環器内科学 | 非コードRNA制御による新規HFpEF治療薬の開発 | 100 |
| 高齢化とともに心不全患者数は増大し、近い将来心不全パンデミックが起こると予想されている。心不全患者の約半数は収縮能が保たれた心不全（HFpEF）とされるが、その機序は明らかでなく、治療法も十分でない。ヒトゲノムの蛋白をコードする遺伝子領域はわずか2%程度であり、残りの領域からタンパク質をコードしない非コードRNAが非常に多く転写されている。特に20塩基程度の短鎖非コードRNAの一つであるマイクロRNA（miRNA）が様々な生命現象や病態形成に関与していることが示され、疾患治療への応用が検討されつつある。マウスを用いたHFpEFモデルにおいて同定されたmiRNAが心臓の炎症・線維化に寄与していることが本検討から示唆された。また、HFpEFの原因病態である高血圧や肥満などで誘導されている可能性があると考えられる。これらのmiRNAを標的とすることは、HFpEFに対する新たな治療戦略となり得ると考えられる。 | |||
| 三阪 智史 アブストラクト 研究報告書 | 福島県立医科大学 循環器内科学講座 地域先端循環器病治療学講座 | JAK2V617F関連免疫血栓を標的とした血栓性疾患の新規治療戦略 | 100 |
| 本研究では、申請者らが継続して取り組むJAK2V617Fクローン性造血における血栓形成促進機構を解明する。JAK2V617Fマウスを用い、下大静脈狭窄モデルや塩化第二鉄誘導モデルにより静脈血栓形成を解析し、in vivoおよびin vitroの両面からアプローチして、JAK2V617Fが血栓を促進する分子基盤を明らかにする。特に好中球細胞外トラップ（NETs）形成、JAK2-STAT-ALK1経路、血小板活性化などの関与を詳細に検討する。これらの知見に基づき、JAK2V617F関連血栓性疾患という概念の下、Immunothrombosis に着目した新規治療標的を探索し、精密医療への応用可能性を検証する。 | |||
| 宮岡 佑一郎 アブストラクト 研究報告書 | 東京都医学総合研究所 疾患制御研究分野 再生医療プロジェクト | 生体心臓を真に再現する４倍体iPS細胞由来心筋細胞モデルの確立 | 100 |
| iPS細胞由来心筋細胞（iPS-CM）の未熟性は、心筋症モデルや心毒性検出試験などへの応用において課題である。生体心筋細胞は、成熟過程において２倍体から４倍体へと染色体数を倍加させるが、通常のiPS-CMはこの４倍体化を再現できない。そこで申請者は、２倍体iPS細胞同士の融合により、４倍体iPS細胞を樹立してから心筋細胞へと分化させることで、４倍体iPS-CMを得ることに世界で初めて成功した。 本研究では、４倍体iPS細胞由来心筋細胞が、２倍体iPS細胞由来心筋細胞よりも強く、速い収縮を示すこと、さらにカリウムチャネルであるTerfenadineに対して、より強い抵抗性を持つことを示した。これらの結果から、４倍体iPS細胞の樹立とその心筋細胞分化によって、従来の２倍体iPS細胞由来心筋細胞に比較して、より忠実に生体心臓を再現する優れた心筋細胞モデルが作製可能であることを示した。 | |||
| 山口 雄大 アブストラクト 研究報告書 | 国立感染症研究所 細菌第一部 口腔細菌感染症室 | 歯周病原細菌由来の菌体外膜小胞を介した口腔ー心臓連関の解明 | 100 |
| 歯周病は、歯周病原細菌による限局性慢性感染が引き起こす口腔疾患で、成人の7割近くが罹患する国民病である。近年の研究で、歯周病が心不全発症の新たな危険因子の一つであることが疫学的に明らかになってきたが、心臓と口腔、2つの遠隔臓器の疾患がなぜ関連するのか、その詳細な機序は明らかではない。 本研究では、歯周病原細菌由来のエクソソーム様の菌体外膜小胞（EVs）がもつ心臓の炎症・線維化誘導性に着目し、歯周病起因性の心不全発症機構の解明を目的とした。 EVsの持続投与は投与部位から遠隔した心臓や肺の炎症を惹起し、心臓のリモデリング（心不全の前駆病変）の誘導に関わる遺伝子群の発現変化が認められた。今後、EVsの心不全発症や促進に関する知見を集め、歯周病起因性の心不全発症機構の解明を目指す。 | |||
| 由良 義充 アブストラクト 研究報告書 | 名古屋大学医学部附属病院 循環器内科 | 免疫細胞の遺伝子変異を手がかりに探る大動脈瘤の新規診断・治療の開発研究 | 100 |
| 本研究は、加齢に伴い後天的遺伝子変異を有する造血幹細胞が増殖した状態「クローン性造血」が、大動脈瘤の進展に及ぼす影響とその分子機序を解明し、新規診断・治療戦略の創出を目的とした。Tet2変異クローン性造血モデルマウスでは、大動脈瘤の拡大が顕著であり、そのメカニズムとして、変異マクロファージではMMP-9を産生し弾性線維を破壊する破骨細胞様の分化促進が見られることが確認された。さらに、大動脈瘤患者検体解析により、クローン性造血保有例で瘤径拡大速度が有意に速いことが示された。以上より、クローン性造血は大動脈瘤進展の重要な修飾因子であり、今後の個別化医療への応用可能性が示唆された。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
|---|---|---|---|
| 小川 正太郎 アブストラクト 研究報告書 | 東京大学医学部 脳神経外科 | 新規血管奇形関連遺伝子GJA4改変モデルマウスを用いた脳血管奇形発症機序の解明 | 100 |
| 我々は脳卒中の主要な原因の一つである海綿状血管奇形に関して、新規の疾患関連遺伝子Gap Junction Protein Alpha 4 (GJA4)を同定した。血管病変形成におけるGJA4遺伝子の果たす役割を明らかにするべく、CRISPR-Cas9によりGJA4変異を導入したLSL-Gja4 conditional knock-in マウスを新規に樹立した。このマウスをまず、Tie2-Creマウスと交配し、胎児期に全身の血管内皮細胞にGJA4変異を誘導したところ、GJA4変異が発現した全マウスが胎児期の血管形成異常により胎生致死に至った。さらに、Tie2-CreERT2マウスと交配し病変を誘導したところ、タモキシフェン投与の投与回数・投与量に依存して、全身の血管異常が増悪した。GJA4変異は何らかのメカニズムを介して血管構造の破綻を誘起し、血管病変の形成に寄与することが示唆された。 | |||
| 高井 淳 アブストラクト 研究報告書 | 東北医科薬科大学医学部 医化学 | 転写因子による細胞外マトリックス制御機構から迫る脳小血管病発症機序の解明 | 100 |
| 脳小血管病（CSVD）の分子病態解明を目的に、転写因子GATA2に着目した。GATA2-GFPノックインマウスを用いた解析により、GATA2は成体脳血管内皮細胞に広く発現していた。ドキシサイクリン誘導性GATA2発現細胞のRNA-seq、ATAC-seq、CUT&Tagから、GATA2はCSVD関連IV型コラーゲンCol4a1/Col4a2遺伝子座に結合し、クロマチンアクセス性と発現を亢進させることが判明した。以上より、GATA2は脳血管ECM制御のマスター因子としてCSVD発症に関与する可能性が示唆された。 | |||
| 網岡 尚史 アブストラクト 研究報告書 | 岡山大学医学部 循環器内科 | インテグリンα1に着目した腹部大動脈瘤の病態機序解明と新規治療法の開発 | 100 |
| 腹部大動脈瘤（AAA）は致死率の高い疾患であるが、内科的治療は未確立である。Public dataを用いたscRNA-seq再解析により、AAAにおいてSMCの表現型変換とインテグリン介在経路の亢進を認め、Itga1がSMCに高発現していたことから本分子に着目した。AngII誘導AAAモデルにおいて全身性Itga1ノックアウトによりAAA破裂は有意に抑制され、Tnfa発現、MMP9活性、エラスチン破壊も低下した。今後はSMC特異的Itga1欠損モデルを用い、分子機序の解明を進める。 | |||
| 稲住 英明 アブストラクト 研究報告書 | 京都大学大学院医学研究科 循環器内科学 | 心拡張障害進展におけるTRPC3/C6の意義の解明と新規治療法の確立 | 100 |
| 収縮能が保たれた心不全（HFpEF）は有効な治療法が乏しく、その病態解明と新規治療法の開発が急務である。我々は、心肥大に関与することが知られる受容体活性化型イオンチャネルTRPC3/C6に着目し、HFpEFの発症・進展におけるその役割を解明するとともに、新規TRPC3/C6選択的阻害薬（L862）の治療効果を検証することを目的とした。 TRPC3/C6の遺伝的欠損および薬理学的阻害は、High fat Diet＋L-NAME投与により作成したHFpEFモデルマウスにおける心臓の拡張機能と運動耐容能を改善した。またiPSCMを用いた実験により、L862が炎症性サイトカインによる心筋細胞レベルでのカルシウム動態異常を介した拡張機能障害を直接的に改善することが明らかとなり、その作用機序の一端が示された。 以上より、TRPC3/C6がHFpEFに対する有望な新規治療標的である可能性が示された。 | |||
| 小林 秀樹 アブストラクト 研究報告書 | 信州大学医学部附属病院 循環器内科 | iPS細胞由来心筋細胞移植における新規免疫抑制剤プロトコールの開発 | 100 |
| iPS細胞由来心筋細胞（iPSC-CM）の移植に最適化された免疫抑制剤プロトコールを確立することを目的として実験を行った。ヒトと同等の免疫システムをもつカニクイザルにおいて、ドナーから作製したiPSC-CMを心筋梗塞モデルのレシピエントに移植した。免疫抑制剤として、メチルプレドニゾロン（mPSL）、カルシニューリン阻害剤（CNI）、ミコフェノール酸モフェチル（MMF）、およびアバタセプト（ABT）を組み合わせて投与し、段階的に減量した。mPSL＋MMF＋CNIの3剤併用下では急性拒絶反応を抑制できたが、MMF＋CNIあるいはCNI単剤では効果は不十分であった。一方、MMFをABTに置換しCNIと併用することで、ステロイド中止後も拒絶反応を抑制できることが示された。ABT併用による新規免疫抑制プロトコールは、ステロイド離脱を可能とし、感染症や悪性腫瘍などの副作用軽減に寄与する可能性がある。 | |||
| 小室 仁 アブストラクト 研究報告書 | 慶應義塾大学医学部 循環器内科 | 非心筋細胞の心不全病態及び多臓器連関における役割の全貌解明とそれに基づく新規治療法開発 | 100 |
| 本研究は、心不全における非心筋細胞の役割を明らかにすることを目的とした。マウス圧負荷モデルのscRNA-seq解析により、心不全期特異的に出現するMyc高発現線維芽細胞を同定した。心臓線維芽細胞特異的Myc改変マウスを用いた解析では、Myc過剰発現により心機能が悪化し、欠損により改善した。RNA-seqおよびChIP-qPCR解析から、MycがケモカインCxcl1を直接転写活性化し、CFから分泌されたCxcl1が心筋細胞上のCxcr2を介して収縮機能を抑制することを示した。ヒト心不全検体でもMYC-CXCL1陽性線維芽細胞が増加していた。さらに、CFにおけるMyc発現の上流因子として炎症性サイトカインXを同定し、Cxcl1刺激により心筋細胞でERK経路が活性化されることを確認した。本研究は、線維芽細胞がMyc-Cxcl1-Cxcr2経路を介して心不全を惹起する新機構を示し、新規治療標的の可能性を提示した。 | |||
| 中尾 恭久 アブストラクト 研究報告書 | 愛媛大学大学院医学系研究科 循環器・呼吸器・腎高血圧内科学講座 | 新規病態モデルマウスを用いた大動脈中膜石灰化の分子機序解明 | 100 |
| 【背景・目的】O-ring誘導型大動脈狭窄（OTAC）モデルを用いて中膜動脈石灰化（medial arterial calcification：MAC）を再現し、血管平滑筋細胞（VSMCs）の骨軟骨様転化およびその微小環境変化を生体内・単一細胞レベルで解明することを目的とした。 【方法】C57BL/6JマウスにOTAC手技を施行し、術後1-8週で大動脈を解析した。組織学的染色、免疫組織化学、細胞系譜追跡、single-cell RNA sequencing（scRNA-seq）を実施した。 【結果】OTAC後、中膜において時間依存的に骨軟骨様細胞の出現と石灰化形成が認められた。α-SMA低下とSOX9、RUNX2上昇を伴い、系譜追跡によりこれらの細胞が収縮型VSMCsから直接転化したことが示された。scRNA-seq解析では、VSMCsの骨軟骨様転化に加え、周囲細胞の活性化を伴う局所微小環境の再構築が確認された。 【結論】OTACモデルはMACを再現可能な新規in vivoモデルであり、VSMCsの骨軟骨様転化が石灰化に先行することを示した。 | |||
| 中田 雄一郎 アブストラクト 研究報告書 | 千葉大学大学院医学研究院 疾患システム医学 | 心不全誘導性エピジェネティックメモリーの同定とその制御機構の解明 | 100 |
| 我々は、横行大動脈結紮により心臓に圧負荷を加えた心不全マウスから取得した造血幹細胞を移植したところ、レシピエントマウスが心不全を自然発症することを見出した。心不全の発症機序として、DNAやヒストンの化学修飾によって規定される炎症性免疫記憶“エピジェネティックメモリー”が造血幹細胞に刻印され、そこから分化した心臓マクロファージが慢性炎症と組織リモデリングを誘導し、心不全の自然発症に至ることが予想される。本研究では、異なるストレスによって形成されるエピジェネティックメモリーを横断・比較することで、心不全を駆動するエピジェネティックメモリーの制御機構を同定した。さらに、エピジェネティックメモリーを「リセット」するという従来にない全く新しい治療法を開発した。 | |||
| 増山 潔 アブストラクト 研究報告書 | 大阪大学大学院医学系研究科 循環器内科学 | 生体内心臓イメージングを用いて心筋細胞での遺伝子機能をin vivoで評価する革新的なシステムの構築 | 100 |
| 心臓は動的な臓器であるため生体内で比較する手法による評価が理想的であるが、技術的な問題から今までは固定後の評価や培養細胞での評価が主流であった。生体内で心筋細胞を評価するシステムを構築することで従来以上の知見が得られる可能性は大きいと考え、我々は遺伝子改変マウスとin vivo イメージングと組み合わせ、生体内での心筋細胞における遺伝子の機能を三次元的・動的評価法を確立した。 蛍光レポーターマウスを二光子顕微鏡で観察し、高い時間・空間分解能の画像を取得し、収縮能や大きさを評価する系を確立した。心不全モデルを作成し心筋細胞の変化を捉えることに成功した。 現在、遺伝子発現の有無で異なる蛍光を発する心筋細胞が混在するマウスを用いて、同一個体内で当該遺伝子の心筋細胞における影響を検証している。 このイメージングはあらゆる遺伝子に応用できることが可能であり、多様な疾患の病態解明に繋がる将来性を有する技術である。 | |||
| 劉 孟佳 アブストラクト 研究報告書 | 熊本大学国際先端医学研究機構 | 心筋線維化誘導マクロファージの細胞起源の解明 | 100 |
| 免疫系の中心であるマクロファージは、多様な組織で細胞間相互作用や間質環境を調節し、組織恒常性維持に重要な役割を担う。我々は、心臓には卵黄嚢や骨髄とは異なる心内膜由来マクロファージが存在し、成体にも残存することを報告した（Liu et al., 2023）。近年の知見から、マクロファージは起源により心筋線維化への関与様式が異なることが示唆されている。本研究では、心内膜由来マクロファージ欠損マウスと単球由来マクロファージを心臓特異的に誘導するマウスを用い、起源依存的な線維化制御機構を検証した。その結果、心内膜由来マクロファージは血管周囲線維化を抑制し、単球由来マクロファージは心筋間質線維化を促進することが明らかとなった。現在、空間トランスクリプトームや一核RNAシーケンスにより各系譜特異的な線維化制御シグナルの同定を進めており、起源に基づく選択的マクロファージ制御法への応用が期待される。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
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| 吉岡 望 アブストラクト 研究報告書 | 日本歯科大学 新潟生命歯学部 解剖学第1講座 | 心筋細胞におけるタンパク質凝集体の構成分子と形成機序の解明 | 100 |
| Dystonin（DST）遺伝子は、神経型のDST-a、筋肉型のDST-b、皮膚型のDST-eという3種類のアイソフォームを発現する。これまでに我々は、筋肉型のDst-bに特異的な遺伝子変異マウスにおいてタンパク質凝集体の形成を伴うミオパチーと心筋症を見出し、Dst-bが筋線維の長期的な維持に寄与する事を初めて報告していたが、今年となりDST-b遺伝子変異に起因する先天性ミオパチーと心筋症が初めて報告された。前年度までにDst-b変異マウスの心筋細胞においてオートファジーによる自食作用や小胞体ストレス応答による不良タンパク質のリフォールディング異常によって、心筋細胞においてタンパク質凝集体が形成されることを示唆した。今年度は、Dst-b変異マウスの心筋細胞に形成されるタンパク質凝集体の構成分子や凝集体形成に寄与する分子経路を解明するために、心筋組織における質量分析データに基づいて、DST-b変異による先天性心筋症の病態機序の解明を目的とした。 | |||
| 研究者名 | 所属機関 | 研究課題 | 助成額 （万円） |
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| 菊繁 吉謙 アブストラクト 研究報告書 | 九州大学病院 遺伝子細胞療法部 | 同種造血幹細胞移植後に残存するヒト白血病幹細胞が依存する分子メカニズムの同定と治療モデルの確立 | 1,000 |
| 急性骨髄性白血病（AML）に対する根治的細胞療法としての同種造血幹細胞移植後再発は、臨床的に克服すべき重要な課題である。申請者は、同種移植後に残存するTIM-3+白血病幹細胞の存在が臨床的に再発を予測する上で重要なことを見出し、残存TIM-3+白血病幹細胞が残存時に特異的に発現する分子群の解析を通して、治療後残存ヒト白血病幹細胞の根絶を目指した研究に取り組んだ。本研究では治療抵抗性白血病幹細胞が残存潜伏期に特異的に高発言する分子としてCRHBPを同定した。本研究の遂行により、CRHBPはAML細胞において、特定の分子Xと結合することで、Xの機能を抑制することでp21高発現を誘導し、幹細胞性維持に寄与していることを見出した。 | |||
